Две швейцарские исследовательские группы из Университета Берна и Швейцарской высшей технической школы Цюриха разработали новый метод, позволяющий пролить свет на практически неизвестный процесс производства бактериального белка. Их результаты могут быть использованы для разработки новых антибиотиков.
Рибосомы являются клеточными фабриками и, как таковые, отвечают за производство белков. Они напоминают сложный и высокодинамичный механизм, состоящий из молекул рибосомной РНК и множества рибосомных белков. Пока эти фабрики работают без сбоев, аминокислоты непрерывно собираются глубоко в центре комплекса, образуя новые белки, которые затем высвобождаются через специальный узкий выходной туннель рибосомы. Но иногда что-то застревает в производственной линии. Белки не могут покинуть выходной туннель, и весь механизм останавливается.
Повсеместное замедление роста губительно для клетки, поэтому антибиотики эффективно борются с ней. В самом деле, рибосомы настолько важны для функционирования клетки, что любое серьезное препятствие этому механизму имеет серьезные последствия для всего организма. Вот почему более половины встречающихся в природе антибиотиков так или иначе воздействуют на рибосомы. Таким образом, понимание механизмов того, где и как эти антибиотики блокируют белковую фабрику, является многообещающим путем к новым антибиотикам, областью исследований, которая становится все более и более важной, поскольку известные антибиотики постепенно теряют свою активность. «Нам необходимо целенаправленное использование новых антибиотиков для борьбы с устойчивостью к антибиотикам», - говорит Норберт Полачек с кафедры химии и биохимии Бернского университета и руководитель группы в Национальном центре компетенций в области исследований «РНК и болезни».«Вместе с группой Джонатана Холла из Департамента химии и прикладных биологических наук в ETH Zurich он открыл возможный путь к новым антибиотикам. Результаты исследования были опубликованы в журнале «Nucleic Acids Research».
Описано "торможение"
Остановка рибосом является многообещающей отправной точкой для такого рода исследований, поскольку функциональная роль выходного туннеля рибосомы в синтезе полипептидов и сворачивании белков только начинает пониматься с молекулярной точки зрения. Похоже, что туннель действует как педаль тормоза процесса трансляции, создавая белки из соответствующих последовательностей матричной РНК. Иногда препятствием является просто замедление трансляции, иногда специфические взаимодействия зарождающихся белков со стенкой туннеля приводят к полной остановке трансляции, так называемому застою рибосом. Но как именно происходит этот арест? И как станции дальше по конвейеру узнают, что работа нуждается в отдыхе?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательские группы изучили процесс остановки, вызванный эритромицином и другими макролидными антибиотиками (которые ингибируют синтез белка бактерий). Они придумали оригинальный способ изменить крошечные части туннеля и посмотреть, как это влияет на остановку. зависимая остановка рибосомы. Они идентифицировали точные части рибосомного механизма, ответственные за восприятие и передачу сигнала остановки из выходного туннеля обратно в пептидилтрансферазный центр рибосомы, где аминокислоты соединяются вместе для создания белков. Эти азотистые основания не вносят значительного вклада в общий механизм биосинтеза белка, однако их сложная роль в ко-трансляционном мониторинге возникающих пептидных цепей внутри выходного туннеля может объяснить их эволюционную консервацию.
Объединение усилий для решения сложных проблем
Исследование интересно не только с точки зрения фармацевтических последствий, но и потому, что оно подчеркивает потенциал междисциплинарных подходов к сложным проблемам молекулярной биологии. «Эта работа не могла быть выполнена ни группой в Берне, ни в Цюрихе в одиночку», - подчеркивает Норберт Полачек. Обе группы должны были поделиться своим опытом: группа Холла из ETH Zurich - компетентность в области химического синтеза РНК, а группа Полачека из Бернского университета - навыки биохимии рибосом. В этом исследование является прекрасным примером исследовательской философии NCCR «РНК и болезни - роль биологии РНК в механизмах заболеваний», устраняющей пробелы между дисциплинами, чтобы углубить наше понимание различных связей между РНК и болезнью.