Процесс преобразования генов в полезные белки в наших клетках очень похож на сборочную линию автомобильного завода; есть схемы, запчасти, рабочие, моторы, системы контроля качества и даже бригады по переработке. Если процесс рециркуляции клетки нарушается, аномальные белковые фрагменты накапливаются, что может привести к гибели клетки. В нервных клетках этот процесс связан с различными нейродегенеративными заболеваниями, включая БАС и деменцию.
Новое исследование лаборатории Клаудио Жоазейро, доктора философии, опубликованное 30 мая в журнале Cell, раскрывает, как более простые организмы - бактерии и археи - управляют переработкой неполных белков. Открытия не только предлагают новые направления для борьбы с вирулентностью некоторых из самых опасных патогенов человечества, включая листерии, стафилококки и стрептококки, но и имеют значение для нашего понимания того, как развивалась сама жизнь.
Группа Жоазейро обнаружила, что механизм не так уж отличается от того, который они ранее обнаружили в растительных, животных и грибковых клетках.
«Мы знаем, что когда клетки производят белки, этот процесс иногда останавливается из-за ошибок», - говорит Жоазейро, у которого есть совместные назначения в Исследовательском отделе молекулярной медицины Скриппса в Юпитере, Флорида, и в Центре молекулярной медицины. Биология Гейдельбергского университета в Германии.
"Одна из проблем заключается в том, что накопление частично сформированных белков может быть токсичным. Поэтому в нашей лаборатории мы спрашиваем, как клетки это чувствуют, и как они разбирают эти белки и перерабатывают строительный материал. блоков?"
Органеллы, называемые рибосомами, служат моторами для сборки белков в клетках. Если они останавливаются в процессе соединения частей - аминокислот - у клеток есть множество систем для реагирования. В клетках человека и других эукариот при заклинивании рибосомы факторы спасения расщепляют ее. Белок под названием Rqc2, также известный как NEMF, приближается и рекрутирует другой белок - убиквитинлигазу Ltn1, также называемую листерином. Лаборатория Жоазейро ранее обнаружила, что Ltn1 маркирует усеченный фрагмент белка на рибосомах меткой разрушения, называемой убиквитин. Протеазные пилы затем справляются со сносом.
Подчеркивая важность этого процесса переработки, Жоазейро обнаружил в 2009 году, что мутации в Ltn1 могут вызывать гибель нервных клеток у мышей, что приводит к симптомам, подобным БАС. Согласно отчету Cell, у бактерий есть родственные, но несколько более прямые системы для работы с остановившимися рибосомами и их белковыми фрагментами. Изучение бактерии B.subtilis команда Жоазейро обнаружила, что сам Rqc2 помечает фрагмент белка флажком - полимером, состоящим из аминокислоты аланина. Помеченные таким образом, протеазы отрезают плохой фрагмент.
Предыдущие исследования предполагали, что в некоторых патогенных бактериях белки Rqc2 выполняли другую работу, которая функционировала вне клетки, помогая микробам прикрепляться к хозяевам.
«Мы обнаружили, что это не полная история, - говорит Жоазейру. «Rqc2 играет более фундаментальную роль внутри бактериальных клеток».
Следующим шагом будет выяснение того, является ли дефектная вирулентность разновидностей стрептококков, лишенных Rqc2, прежде всего следствием их неспособности рециркулировать фрагменты белка внутри клетки. По мере того, как все большее количество разновидностей патогенов развивают множественную лекарственную устойчивость к антибиотикам, понимание вирулентности бактерий может оказаться особенно необходимым.
Не менее важным для Жоазейро является осознание того, что Rqc2 служит «живым» молекулярным окаменелостью, проливающим свет на новое понимание древнего предкового организма, который возник около 4 миллиардов лет назад и сформировал основу древа жизни, которое эволюционировало. в биоразнообразие планеты сегодня.
«Вскоре после того, как клетки изобрели, как производить белки, они также столкнулись с проблемой определения того, как поступать с незавершенными белками», - говорит Жоазейро. «Анализ предполагает, что гомолог Rqc2 у последнего универсального общего предка уже выполнял эту задачу».
Помимо ведущего автора Жоазейро, авторами исследования «Протеолиз сигналов аланиновых хвостов в контроле качества, связанного с бактериальными рибосомами», были Тина Мюллер, Джордж Цапрайлис и Кристина Чан из Scripps Research в Юпитере, Флорида; Ирина Литвиенко, Хельге Патернога, Анна Трун и Саймон Андерс из Гейдельбергского университета в Германии; Анника Балке и Кристиан Шпан из Института медицинской физики и биофизики в Берлине, Германия; Катя Наглер и Илка Бишофс из Гейдельбергского университета и Института наземной микробиологии им. Макса Планка в Марбурге, Германия, и Джули Мопен-Ферлоу из Университета Флориды в Гейнсвилле, Флорида.