Синтетические молекулы могут не только имитировать структуры своих биологических моделей, они также могут брать на себя их функции и даже успешно конкурировать с ними, как искусственная последовательность ДНК, разработанная Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) в Мюнхене химик Иван Гук сейчас показывает.
Химик Иван Гук черпает вдохновение для своей работы в молекулярных принципах, лежащих в основе биологических систем. Как руководитель исследовательской группы, занимающейся биомиметической надмолекулярной химией, он создает «неестественные» молекулы определенной, предопределенной формы, которые очень напоминают основные биологические полимеры, белки и ДНК, обнаруженные в клетках. Основы этих молекул называются «фолдамерами», потому что, как и узоры оригами, они принимают предсказуемую форму и могут быть легко изменены различными способами. Перейдя в LMU со своей предыдущей должности в Университете Бордо прошлым летом, Хак преуспел в синтезе спиральной молекулы, которая настолько точно имитирует поверхностные особенности двойной спирали ДНК, что с ней взаимодействуют настоящие ДНК-связывающие белки.
Эта работа описана в статье, которая только что появилась в журнале Nature Chemistry. Новое исследование показывает, что синтетическое соединение способно ингибировать активность нескольких ферментов, обрабатывающих ДНК, включая «интегразу», используемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) для встраивания своего генома в геном клетки-хозяина. Успешная демонстрация эффективности синтетического имитатора ДНК может привести к новому подходу к лечению СПИДа и других ретровирусных заболеваний.
Новая статья основана на достижениях, описанных в двух предыдущих публикациях журнала Nature Chemistry, опубликованных в этом году. В первой из этих статей Хак и его коллеги разработали модель связывающих взаимодействий, необходимых для того, чтобы синтетические молекулы могли принимать стабильные формы, подобные спиральным скелетам белков. Во-вторых, они разработали условия, необходимые для присоединения их синтетической спирали к природным белкам во время синтеза клеточными рибосомами. «Как всегда в биологии, форма определяет функцию», - объясняет он. В новом исследовании он представляет синтетическую молекулу, которая сворачивается в спиральную структуру, имитирующую особенности поверхности двойной спирали ДНК, и чья точная форма может быть изменена модульным образом путем присоединения различных заместителей. Это позволяет экспериментатору детально имитировать форму двойной спирали природной ДНК, в частности положение отрицательных зарядов. Имитация настолько убедительна, что действует как приманка для двух ДНК-связывающих ферментов, включая интегразу ВИЧ, которые легко связываются с ним и практически инактивируются.
Однако решающий вопрос заключается в том, может ли фолдамер эффективно конкурировать за ферменты в присутствии их нормального ДНК-субстрата. «Если ферменты все еще связываются с фолдамером в конкурентных условиях, то имитатор должен быть лучшим связующим, чем сама природная ДНК», - говорит Хак. И действительно, исследование показывает, что интеграза ВИЧ сильнее связывается с фолдамером, чем с природной ДНК. «Кроме того, несмотря на то, что изначально фолдамер создавался таким образом, чтобы он напоминал ДНК, своими самыми полезными и ценными свойствами он обязан особенностям, которые отличают его от ДНК», - отмечает Хак.
Благодаря модульной конструкции фолдамера структуры этих искусственных имитаторов ДНК могут быть легко изменены, что позволяет производить широкий спектр вариантов с использованием одной и той же базовой платформы. В текущем исследовании Хак и его коллеги сосредоточились на ферментах, которые обычно способны связываться с ДНК, независимо от ее последовательности оснований. Однако также возможно использовать фолдамерный подход для разработки миметиков ДНК, которые могут блокировать действие многих важных ДНК-связывающих белков, функции которых зависят от распознавания специфических нуклеотидных последовательностей.