Ученые в кампусе Исследовательского института Скриппса (TSRI) во Флориде, которые ранее открыли убивающее рак простаты соединение LNM E1, теперь приблизили семейство молекул LNM к клиническим испытаниям, «извлекая» хранящуюся информацию в геномах бактерий. Их исследования показывают, что эти скрытые гены содержат чертежи для разработки новых, еще более эффективных соединений против рака.
«Это указывает путь к новым терапевтическим возможностям», - говорит ведущий исследователь Бен Шен, доктор философии, профессор TSRI и сопредседатель кафедры химии.
Выводы были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences USA.
Открытие противоопухолевых молекул в природе
Семейство лейнамицинов (LNM) представляет собой группу соединений, называемых натуральными продуктами, которые производятся бактерией, живущей в почве. До сих пор Шен и его коллеги знали только об одном члене семейства LNM, соединении под названием LNM. Путем редактирования генома бактерии лаборатория Shen произвела LNM E1, который, как они показали в 2015 году, может реагировать с активными формами кислорода в клетках рака предстательной железы, вызывая смерть.
«Итак, мы знали, что молекула полезна, но что дальше? Нам нужно было создать множество вариантов, чтобы оптимизировать эффективность в моделях на животных», - говорит Шен.
К сожалению, синтез LNM E1 для создания аналогов оказался сложной задачей из-за сложной структуры соединения.
Отсутствие аналогов заставило Шена и его коллег обратиться за помощью к природе. К счастью, у исследователей есть ценный ресурс в кампусе TSRI во Флориде, где Шен возглавляет Инициативу библиотеки натуральных продуктов, библиотеку, состоящую из очищенных натуральных продуктов, частично чистых фракций, неочищенных экстрактов и бактериальных штаммов, собранных со всего мира и доступных для скрининга.
Просматривая эту библиотеку и общедоступные наборы данных, команда обнаружила 49 бактерий с генами, которые, по-видимому, кодируют членов семейства LNM. Исследователи подтвердили это открытие с помощью биоинформатического анализа и выделения нескольких из недавно открытых соединений LNM в лаборатории.
Благодаря этому исследованию Шен и его коллеги получили представление о структурном разнообразии LNM. Они обнаружили, что, хотя бактерии эволюционировали, чтобы иметь LNM со многими из одинаковых характеристик, небольшие изменения, такие как атомные различия в строительных блоках их основных каркасов, могут сделать некоторые LNM более или менее эффективными против раковых клеток. Следующим шагом будет изучение взаимодействия молекул LMN с раковыми клетками, чтобы выяснить это.
Это открытие представляет собой большой сдвиг в том, как ученые открывают кандидаты в лекарства из натуральных продуктов. Шен объяснил, что долгое время ученым приходилось раскидывать широкую сеть, чтобы более или менее случайно обнаруживать потенциальные лекарственные соединения в животных, растениях, бактериях и грибах. С помощью более целенаправленной, управляемой геномом техники, используемой в TSRI, ученые могут более эффективно приближаться к предполагаемым источникам потенциального лекарства, в данном случае изучая геномы бактерий, чтобы найти инструкции для создания LNM.
«Технологические достижения, которые мы сделали, позволяют нам быстро определять источники этих типов натуральных продуктов», - говорит Шен. «Это может серьезно повлиять на процесс производства наркотиков».