Исследование Университета Индианы обнаружило доказательства того, что очень небольшие изменения в том, как движутся атомы в бактериальных белках, могут играть большую роль в том, как эти микроорганизмы функционируют и развиваются.
Исследование, недавно опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, представляет собой серьезный отход от преобладающих взглядов на эволюцию новых функций в организмах, которые рассматривали форму или «структуру» белка как наиболее важным фактором, регулирующим его деятельность.
"Это исследование дает нам важный ответ на следующий вопрос: как разные организмы развивают разные функции с белками, структура которых практически одинакова?" сказал Дэвид Гедрок, профессор химии Lilly, выпускник химического факультета Блумингтонского колледжа искусств и наук, старший автор исследования. «Мы нашли доказательства того, что движения атомов в белках играют важную роль в воздействии на их функции».
Исследование также дает новое представление о том, как микроорганизмы реагируют на усилия своего хозяина по ограничению бактериальной инфекции. Серьезные бактериальные инфекции у людей включают тяжелые инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, и туберкулез, которые за последнее десятилетие стали все более распространенными из-за растущей лекарственной устойчивости бактерий. Например, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно около 480 000 человек во всем мире заболевают туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.
«Мы показали, что нарушение движения на атомном уровне - или энтропия - может воздействовать на транскрипцию генов, влияя на функцию белков, и что эти движения могут быть «настроены» эволюционно», - сказала Дайана А. Капдевила, научный сотрудник лаборатории Гедрока, первый автор исследования. «Это может позволить бактериям быстро разработать новые способы преодоления медикаментозного лечения, поскольку движения атомов легче оптимизировать для выполнения функций, чем физическую структуру».
В битве между бактериальной инфекцией и современной медициной, по ее словам, ключевым шагом является «нанесение на карту» территории врага. Раскрытие молекулярной структуры белков, запускающих механизмы, препятствующие работе иммунной системы человека, помогает при разработке новых лекарств. Однако этот подход основан на предположении, что форма белка фундаментально определяет его поведение.
Это также предполагает, что белки являются жесткими. Новое исследование показывает, что функцию белка лучше понять, изучая внутреннее движение атомов в структуре.
«Эта работа является ярчайшим примером центральной и критической роли, которую конформационная энтропия играет в регуляции белка», - сказал Джош Ванд, профессор Бенджамина Раша в Медицинской школе Перельмана Университета Пенсильвании, который является автор комментария к исследованию. «Авторы проводят впечатляющий набор сложных и интенсивных экспериментов, чтобы раскрыть и подтвердить этот вывод».
В частности, Гедрок и его коллеги проанализировали белок под названием CzrA, который контролирует то, как бактерии регулируют уровень цинка, важную способность, которая дает микроорганизмам способность противостоять иммунной системе человека. Цинковая регуляция позволяет организму бороться с инфекцией, либо заливая захватчиков цинком, вызывая гибель клеток, либо полностью лишая их этого элемента, который также убивает инфекционные агенты.
«CzrA контролирует биологический механизм в бактериях, называемый «цинковым насосом», который выталкивает лишний цинк из бактериальных клеток в ответ на попытки иммунной системы отравить их металлом», - сказал Гедрок, чья лаборатория была изучает этот процесс более 15 лет.
С помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса он и его коллеги измерили движение атомов в CzrA и определили те из них, на которые больше всего влияет цинк. Затем они «заменили» эти атомы другими аминокислотами и обнаружили, что белок почти полностью утратил способность регулировать уровень цинка в клетках. Эксперимент выявил неожиданные области молекулы, которые, по-видимому, играют роль в регуляции уровня цинка, несмотря на их физически удаленное расположение на белковой «карте».
«Никто не мог предсказать, что эти области играют роль в регуляции цинка, просто взглянув на структуру белка», - сказал Гедрок. «Однако, как только вы узнаете, где расположены эти «горячие точки», теоретически возможно разработать небольшую молекулу или лекарство, чтобы произвести тот же эффект, что и в нашем эксперименте по замене аминокислот, то есть по существу отключить белок».
На самом деле, это одна из основных концепций, лежащих в основе нового мощного класса лекарств, называемых «аллостерическими препаратами», названными так потому, что они предназначены для воздействия на области белка, называемые аллостерическими участками, которые усиливают или регулируют основная функция белка, такая как связывание цинка, без непосредственного нацеливания на часть белка, которая контролирует основную функцию.
«На самом деле речь идет о размышлениях о функциях белков в контексте сети - не просто о нацеливании на одну стратегическую точку, а скорее о целостном взгляде на систему», - сказал Гедрок. «И это конкретное исследование показывает, что наиболее эффективный способ получить эти более глубокие знания требует выхода за пределы молекулярного уровня в белках, чтобы понять, как движение атомов играет роль в функционировании, после чего вы можете начать применять эти знания для разработки более эффективных методов лечения на основе лекарств.."