Помните домен, царство, тип, класс, порядок, семейство, род, вид и метафору дарвиновского древа жизни, о которой мы узнали в старшей школе по биологии? Такой способ описания родословных живых существ - всего лишь догадка науки о том, как гены мутировали и разделялись с течением времени, превращая вещи в то, чем они являются сегодня.
Нередко живые существа переклассифицируются в другой род по мере того, как наука становится все лучше в идентификации белковых и генных изменений; например, недавно произошли изменения в таксономии различных видов бактерий, растений и кораллов.
Что, если бы вы могли создать лучшую модель эволюционных изменений, которая, возможно, не на 100% точна, учитывая, что сложные организмы эволюционировали в течение миллиардов лет, но могла бы дать вам более четкую картину, чем когда-либо прежде?
Кристен Нэгл, адъюнкт-профессор биомедицинской инженерии и компьютерных наук в Школе инженерии Университета Вирджинии и постоянный преподаватель Центра геномики общественного здравоохранения Университета штата Калифорния, а также ее бывший доктор философии. студент Роман Слуцкий, ныне работающий научным сотрудником Массачусетского университета в Амхерсте, сделал именно это. Их работа показывает, как строить модели, реконструирующие эволюционные изменения гораздо точнее, чем когда-либо прежде, что обещает прорыв в понимании того, как болезни действуют в организме человека.
Их статья «ASPEN, методология реконструкции эволюции белка с повышенной точностью с использованием ансамблевых моделей» была опубликована в четверг, 17 октября, в журнале eLife. ASPEN расшифровывается как «Точность за счет субдискретизации белковой эволюции». Их исследование подчеркивает сильные стороны UVA в науке о биомедицинских данных.
«Большинство используемых сегодня моделей эволюции белка, вероятно, ошибочны», - сказал Нэгл. «Теперь у нас есть способ проверить эти модели и спросить, как мы можем использовать то, что в них правильно, для создания лучших моделей. Это важный шаг».
Чтобы лучше понять сложную природу их работы по моделированию эволюционных изменений, Нэгл предлагает аналогию: «Если бы я попросил вас предсказать, какой маршрут кто-то выбрал между Сан-Франциско и Нью-Йорком, это была бы одна модель. Но если бы Я попросил 1000 человек дать мне прогноз того, по какому маршруту пойдет человек, тогда наиболее вероятными будут те части этого маршрута, которые чаще всего встречаются у всех 1000 человек. Это потому, что большинство людей могут согласиться с тем, что конкретное шоссе между двумя городами является наиболее эффективным путем, и поэтому этот участок шоссе будет иметь действительно большой вес или вероятность.
Если бы я увидел, что никто не согласен ни с чем по всем этим 1000 маршрутов, это бы сказало мне, что я очень мало уверен в том, что какая-либо модель действительно точна. И наоборот, если бы все соглашались абсолютно во всем, или большинство частей маршрута, я был бы уверен, что должен быть один лучший способ путешествовать между этими двумя точками. самые общие части маршрута среди всех 1000 предложений, и эта модель может быть намного ближе к истинному маршруту, чем любая отдельная модель, предоставленная мне В конце концов, она все еще может быть не совсем точной - я никогда не могу знать реальный маршрут, если я не спрошу человека, который на самом деле путешествует, но это, вероятно, намного лучше, чем любое из предложенных маршрутов самостоятельно.
"Эволюция похожа на эту, только это похоже на угадывание маршрута во времени, а не в пространстве."
Реконструировать эволюционные ветви сложно, особенно когда многие виды имеют сходный тип белка, который мог эволюционировать для выполнения несколько разных функций. Математически проблема быстро становится очень большой, но обнаружение последствий эволюции этого белка может привести к лучшему пониманию того, как наш организм справляется с раком и другими заболеваниями.
Решение проблемы пришло к Слуцкому, когда он изучал важный белок в передаче клеточных сигналов, общий для многих разных видов. Он хотел знать, как белок эволюционировал с течением времени, чтобы иметь разные функции у разных видов. Вопрос был настолько большим, что он решил попробовать всего несколько последовательностей, чтобы реконструировать эволюционное расхождение.
«Реконструкции не согласовывались друг с другом», - сказал он, несмотря на 1000 попыток. «Это само по себе не было бы большой проблемой - я не ожидал, что все согласятся. Но я ожидал, что одна модель будет повторяться большую часть времени или, по крайней мере, много времени».
Удивленный, он решил посмотреть, что общего у всех несогласных моделей. «Я знал, что мне придется придумать какой-то способ объединить информацию из всех этих моделей, потому что я не мог просто использовать самую распространенную», - сказал он.«Это был своего рода неожиданный вызов, который привел к этой работе».
В течение нескольких месяцев, совершенствуя программное обеспечение и тестируя все более и более крупные проблемы реконструкции белков, Нэгл и Слуцкий смогли создать программное обеспечение с открытым исходным кодом, которое может комбинировать несколько моделей для очень точной реконструкции эволюционных изменений.
«Все, что делает наш организм, делается белками», - сказал Слуцкий. «Это мощный инструмент для понимания того, как работает молекулярная биология, как работают белки и когда что-то идет не так, как это происходит».
Необработанные данные и код Нэгла и Слуцкого включены в публикацию eLife, чтобы другие исследователи могли использовать их для более точного моделирования.
Журнал eLife, посвященный биологическим и биомедицинским наукам, уникален среди научных журналов. Рецензенты оценивают исследования и качество статей, а вопросы рецензентов и ответы авторов включаются в публикацию. Философия журнала заключается в том, что знания должны быть открытыми и доступными.
Исследователи смогут использовать новый инструмент Нэгла и Слуцкого, например, чтобы понять, как эволюционировали очень похожие белки, а затем разработать лучшие лекарства для более конкретного воздействия на белок. Нэгл также представляет себе врача, пытающегося с помощью медицинской визуализации определить точное местоположение и форму массы, скрытой глубоко внутри тела пациента; этот более точный инструмент моделирования может помочь врачу лучше понять образование, не разрезая пациента.
«Здесь уместна часто цитируемая философия Джорджа Э. П. Бокса о моделях: «По сути, все модели неверны, но некоторые из них полезны», - сказал Нэгл. «Теперь у нас есть количественный способ узнать, насколько хороша модель, и, используя наиболее полезные части множества моделей, мы можем создавать лучшие модели».