Лейшманиоз является серьезным заболеванием человека и животных, вызываемым паразитами Leishmania, от которых страдают 12 миллионов человек в более чем 98 эндемичных странах. Болезнь в настоящее время появляется в Европе из-за изменения климата и массового перемещения населения. Известно, что паразит быстро адаптируется к новым условиям, что имеет важные последствия для исхода заболевания. Поэтому он был признан новой угрозой общественному здравоохранению в ЕС.
В статье, опубликованной в журнале Nature Ecology & Evolution, ученые из Института Пастера в Париже и Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне в сотрудничестве с группами из Института тропической медицины Антверпена (ITM) и Университет Монпелье продемонстрировал, что адаптация Leishmania является результатом частой и обратимой хромосомной амплификации. Такие вариации, называемые анеуплоидиями, аналогичны тем, которые встречаются при многих типах рака.
Эти результаты представляют собой важный шаг на пути к лучшему пониманию инфекции лейшманиоза человека с учетом устойчивости паразитов к лекарственным средствам, патогенности и тропизма тканей. Это новое понимание нестабильности генома Leishmania должно проложить путь к идентификации механизмов лекарственной устойчивости паразитов в клинически значимых условиях и помочь обнаружить биомаркеры, имеющие диагностическое и прогностическое значение.
Лейшманиоз входит в пятерку наиболее распространенных паразитарных заболеваний во всем мире, и, по оценкам, 350 миллионов человек подвергаются риску заражения. Заболевание вызывает широкий спектр клинических проявлений от обезображивающих кожных до фатальных висцеральных форм, возникающих в результате заражения различными видами паразитов Leishmania. Эти одноклеточные паразиты приспосабливаются к широкому кругу хозяев. Они растут как внеклеточные паразиты внутри москитов-флеботоминов, передающих Leishmania различным позвоночным, таким как грызуны, собаки и люди, где они растут внутри иммунных клеток, особенно макрофагов, вызывая тяжелые патологии, которые могут привести к смерти.
Лейшманиоз является одним из самых забытых заболеваний и, как следствие, привлекает ограниченное внимание. Вакцины для человека не существует, и доступно лишь несколько методов лечения, каждое из которых имеет одно или несколько важных ограничений в отношении введения, токсичности или стоимости. Хуже того, отличительной чертой биологии Leishmania является ее способность адаптироваться к различным непредсказуемым колебаниям внутри человека-хозяина, особенно к фармакологическим вмешательствам, что имеет важные последствия для исхода заболевания, о чем свидетельствует появление устойчивых к лекарствам клинических изолятов.
Чтобы определить генетические механизмы, которые управляют геномной адаптацией Leishmania, ученые из Института Пастера в Париже и Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне в сотрудничестве с группами из Института тропической медицины Антверпена (ITM) и Университет Монпелье разработал новые методы сравнительной геномики, основанные на секвенировании нового поколения и анализе in-silico. Их работа, опубликованная в журнале Nature Ecology and Evolution, впервые показывает наличие у Leishmania связи между изменениями числа копий хромосом и выбором новых аллелей, важных для выживания паразита.
Самым удивительным аспектом этой работы является наблюдение, что Leishmania удается сочетать отбор аллелей с поддержанием высокого генетического разнообразия. Обычно эти два процесса должны быть взаимоисключающими, и можно было бы ожидать, что паразит при сильном отборе быстро утратит свое генетическое разнообразие. Однако у Leishmania очень частые хромосомные дупликации позволяют сочетать и то, и другое. Действительно, паразит поддерживает свое разнообразие, позволяя одновременно выбирать одну и ту же комбинацию аллелей у генетически различных индивидуумов.
Gerald Späth, директор отдела молекулярной паразитологии и сигнализации Института Пастера в Париже, руководивший экспериментальной частью этого исследования, комментирует: «Фундаментальные, прикладные и клинические исследования Leishmania почти исключительно проводятся с использованием паразитов. из долгосрочной культуры. Наше исследование показывает, что геном паразита очень быстро развивается в лабораторных условиях. Это необходимо учитывать при изучении биологии паразита и поиске новых биомаркеров, лекарств или вакцин-кандидатов. Будущее исследований Leishmania должно проводиться более интегративным образом, учитывая сложные генетические взаимодействия между паразитом, позвоночным хозяином и насекомым-переносчиком, а также в клинически значимых условиях, например, используя паразитов из краткосрочной культуры или применяя прямое секвенирование тканей."
Седрик Нотредам, старший научный сотрудник Центра геномной регуляции в Барселоне, руководивший сравнительной геномной частью этого исследования, объясняет: показывает, что у Leishmania эволюция расширила этот механизм до такой степени, что он стал неотъемлемой частью жизненного цикла паразита. Растущий объем работ показывает, что аналогичные сложные анеуплоидные вариации играют роль в некоторых формах рака, и мы думаем, что быстрое накопление данных геномики NGS в сочетании с новыми методами in-silico, подобными тем, которые были разработаны в нашем исследовании, вскоре приведут к лучшему пониманию отношений между анеуплоидией и отбором аллелей».
Профессор Жан-Клод Дюжарден из ITM отмечает: «Нам потребовалось более пяти лет, чтобы собрать беспрецедентный набор данных секвенирования клинических изолятов на Индийском субконтиненте и опубликовать первый анализ в прошлом году. Отличительной чертой современной науки является то, что все данные о секвенировании должны быть обнародованы, что позволяет проводить новое сотрудничество и исследования, подобные нашему. Это также позволило создать новый союз между ITM, Институтом Пастера и CRG в борьбе с инфекционными заболеваниями».
Результаты этого оригинального исследования имеют большое значение для других заболеваний человека, которые зависят от нестабильности генома, таких как грибковая инфекция или рак, и открывают новые возможности для открытия лекарств против лейшманиоза с использованием стратегий, направленных на хозяина, которые нацелены на паразита. метаболическая зависимость от клетки-хозяина, что предотвращает адаптивную эволюцию устойчивых к лекарствам паразитов.
Основываясь на результатах, опубликованных в этой статье, и с целью изучения биологии и эпидемиологии Leishmania в клинически более значимом контексте, д-р Джеральд Шпет учредил международный консорциум «LeiSHield», который координирует согласованные усилия. между командами-партнерами Международной сети Института Пастера и за ее пределами, которая первоначально поддерживалась посевным фондом Международного управления Института Пастера, а теперь финансируется 1. Грант в размере 7 миллионов евро из программы ЕС H2020.