Группа исследователей из Университета Осаки сообщила о функции GTSF1 в мужских половых клетках. Исследование, которое можно прочитать в EMBO Reports, показывает, что GTSF1 является важным фактором вторичного биогенеза piRNA, регулируя опосредованное piRNA расщепление РНК-мишени. Открытие дает важную информацию о том, как мужские половые клетки избегают нестабильности генома, обычно наблюдаемой в других типах клеток.
Поскольку геном кодирует все тело, естественно предположить, что следует избегать мутаций и что точность ДНК в геноме всегда сохраняется. Открытие ретротранспозонов опрокинуло это ожидание. Эти элементы представляют собой последовательности ДНК, которые могут копироваться и вставляться в другие геномные локусы. Вместо того чтобы быть нежелательным, эволюция отобрала геномы, включив в них ретротранспозоны.
Зародышевые клетки, производящие сперматозоиды и яйцеклетки, обладают особым механизмом защиты генома от угрозы ретротранспозонов. Хотя нестабильный геном может быть потенциально выгоден для эволюции, это не так для создания потомства. Действительно, зародышевые клетки эволюционировали, чтобы продуцировать особый тип РНК, пиРНК, который подавляет ретротранспозоны.
Ретротранспозоны подавляются первичным путем биогенеза piРНК, вторичным путем биогенеза piРНК (также называемым циклом пинг-понга) и эпигенетическим подавлением транскрипции в пути piРНК. Считается, что первичный путь биогенеза piRNA не зависит от управления, основанного на последовательности piRNA, тогда как последние два механизма зависят от этого.
В цикле пинг-понга смысловые piРНК обрабатывают антисмысловые РНК-мишени с образованием антисмысловых piРНК, а антисмысловые piРНК обрабатывают смысловые РНК-мишени с образованием смысловых piРНК, имеющих ту же последовательность, что и исходные смысловые piРНК. Цикл пинг-понга обрабатывает РНК ретротранспозонов, в то время как эпигенетический механизм подавления транскрипции нацелен на зарождающиеся РНК ретротранспозонов, что приводит к супрессивным меткам в ДНК ретротранспозонов», - объясняет профессор Университета Осаки Джун-ити Миядзаки, эксперт в области репродукции млекопитающих и возглавлявший новое исследование..
MILI и MIWI2 - это два основных белка, которые заглушают ретротранспозоны, связываясь с piRNAs. Исследование показывает, что GTSF1, белок, необходимый для фертильности, связывается с обоими этими белковыми комплексами, MILI-piRNA и MIWI2-piRNA, чтобы они могли выполнять свою функцию. Мышиный GTSF1 изучался в лаборатории, но то, как он оказывает эти молекулярные эффекты, осталось неизвестным.
Мы определили, что мышиный GTSF1 преимущественно экспрессируется в мужских половых клетках. Мы также показали, что его потеря усиливает экспрессию ретротранспозонов. Чего мы не знали, так это механизма», - говорит доктор Такудзи Йошимура, сотрудник лаборатории Миядзаки, чьи исследования сосредоточены на GTSF1.
Отсутствие GTSF1 в зародышевых клетках мыши сводит на нет разрезание известной РНК-мишени с помощью комплекса MILI-piRNA, что является критическим шагом в цикле пинг-понга. С другой стороны, ученые, изучавшие путь piRNA мух, обнаружили, что потеря GTSF1 специфически нарушает стадию, включающую замалчивание транскрипции в пути piRNA. «GTSF1 мыши может участвовать в механизмах управления как циклом пинг-понга, так и подавлением транскрипции в пути piRNA», - говорит доктор Йошимура..
«Путь piРНК представляет собой мощную адаптивную внутриклеточную иммунную функцию для защиты генома. Выяснение его молекулярных механизмов дает базовое понимание того, как целостность генома поддерживается в организмах, включая человека», - говорит профессор Миядзаки.