Устранив серьезное препятствие в области исследования микробиома, ученые Гарвардской медицинской школы разработали и успешно использовали метод выявления причинно-следственных связей между кишечными бактериями и болезнями.
Сообщая 6 декабря в журнале Nature, команда говорит, что этот подход может продвинуть исследования за пределы простых ассоциаций микробиома и болезни и выяснить истинные причинно-следственные связи.
Эксперименты, проведенные на мышах, также выявили ранее неизвестный кишечный микроб, который укрощает воспаление кишечника и защищает от тяжелого колита. Исследователи говорят, что открытие дает веские основания для тестирования недавно идентифицированной кишечной бактерии в качестве пробиотической терапии у людей с воспалительным заболеванием кишечника, совокупностью состояний, отмеченных хроническим воспалением кишечника и, по оценкам, затрагивающих до 1,3 миллиона человек в Соединенных Штатах. Штаты, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний.
Подход использует своего рода «микробную триангуляцию». Он имитирует принципы классической морской навигации или, говоря более современным языком, отслеживает местоположение мобильного телефона путем проверки данных из нескольких источников, но вместо звезд или вышек сотовой связи исследователи нацеливаются на кишечных микробов. Основанный на методе исключения, этот метод включает постепенное сужение видов бактерий для выявления конкретных микробов, которые модулируют риск конкретных заболеваний. В текущем исследовании исследователи адаптировали принципы для выявления полезных защитных бактерий.
«Наш подход может помочь ученым найти пресловутые иголки в «стоге сена» из тысяч микробов, которые, как в настоящее время считается, модулируют здоровье», - сказал исследователь Деннис Каспер, профессор микробиологии и иммунобиологии в Гарвардской медицинской школе. «Если мы хотим преодолеть ассоциации - ахиллесову пяту в исследованиях микробиома - нам нужна система, которая надежно выявляет причинно-следственные связи между кишечными бактериями и болезнями. Мы считаем, что наш метод достигает этого», - добавил Каспер, который также является Гарвардом. Медицинская школа Уильяма Эллери Ченнинга, профессора медицины Бригама и женской больницы.
За последнее десятилетие исследование за исследованием идентифицировали тысячи комменсальных микробов, невинно обитающих в наших телах, и каталогизировали наблюдения возможных связей между группами микробов и наличием или отсутствием множества заболеваний, включая диабет., рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника. Тем не менее, ученые не знают, влияет ли присутствие определенных микробов или колебания их численности на здоровье и каким образом. Остается неясным, являются ли определенные микробы невинными наблюдателями, простыми маркерами болезни, или же они являются активными агентами, причиняющими вред или обеспечивающими защиту от определенных болезней.
Святым Граалем этой работы было бы не просто определить, питает ли микроб или минимизирует риск данного заболевания, а обнаружить микробы и микробные молекулы, которые можно использовать в терапевтических целях.
«Конечная цель состоит в том, чтобы прояснить механизмы заболевания, а затем идентифицировать бактериальные молекулы, которые можно использовать для лечения, обращения вспять или предотвращения его», - сказал ведущий автор исследования Нирадж Сурана, преподаватель Гарвардской медицинской школы по педиатрии и инфекционисту. специалист по заболеваниям в Бостонской детской больнице.
Старомодный детектив
В своем исследовании Каспер и Сурана сравнили кишечный микробиом нескольких групп мышей, у которых были разные популяции кишечных бактерий.
Исследователи начали с двух групп мышей. Одна группа была выведена с кишечными микробиомами человека, содержащими кишечные бактерии, обычно встречающиеся в кишечнике человека. Другая группа была выведена с нормальным микробиомом мыши. Когда исследователи давали животным химическое соединение, вызывающее воспаление кишечника или колит, мыши, в которых обитали кишечные микробы человека, были защищены от последствий болезни. Однако у мышей, чьи кишки содержали типичные мышиные бактерии, развились серьезные симптомы.
Затем исследователи разместили всех мышей в одном жилом помещении. Совместное проживание всего на один день привело к заметным изменениям в том, как животные реагировали на болезни. Мыши, которые изначально были защищены от колита, начали проявлять более серьезные его признаки, в то время как мыши, склонные к колиту, становились все более устойчивыми к последствиям состояния и у них развились более легкие симптомы - доказательство принципа, которое показывает, что обмен кишечными бактериями через общее жизненное пространство может привести к изменению способности животных справляться с болезнью.
Иголка в стоге сена
Микроб, модулирующий заболевание, скрывается среди сотен видов бактерий, присутствующих во всех мышах. Но учитывая, что каждая группа мышей содержала в кишечнике от 700 до 1100 видов бактерий, как ученые могли определить тот, который действительно имеет значение при колите? Команда начала с анализа состава кишечника каждой из групп мышей, сравнивая их микробные профили до и после того, как они жили вместе. Чтобы «триангулировать» личность подозреваемого, ученые искали микробы, которых было либо мало, либо много, отслеживая тяжесть колита. Другими словами, количество возбудителя будет либо увеличиваться, либо уменьшаться в зависимости от тяжести заболевания, рассуждали ученые. Только одна такая микробная группа соответствует профилю - семейство бактерий, известное как Lachnospiraceae, обычно встречающееся в кишечнике человека, а также в кишечнике других млекопитающих.
Чтобы точно определить один организм в семействе Lachnospiraceae, который регулирует реакцию на колит, исследователи выделили один вид бактерий и дали его мышам, склонным к колиту. Чтобы сравнить его действие с другими микробами, они также давали животным организмы из разных бактериальных семейств. Единственной бактерией, которая защитила склонных к колиту животных от разрушительного действия болезни, был никогда ранее не описанный микроб, который исследователи выделили из кишечника мышей, засеянных человеческими фекалиями, животных, которые укрывали человеческие микробиомы. Микроб заметно отсутствовал у мышей с мышиным микробиомом. Из-за его иммунозащитных свойств Каспер и Сурана окрестили недавно идентифицированный организм Clostridium immunis.
Выделение микроба, модифицирующего заболевание, дает веские основания для его тестирования в качестве терапии у людей с воспалительным заболеванием кишечника, заявили исследователи.
В совокупности, по словам команды, эксперименты показывают, что модель просеивания списка возможных подозреваемых микробов до уровня отдельных видов не только осуществима, но и имеет решающее значение для разоблачения конкретных микробов, модулирующих заболевание.