Новое исследование Джонса Хопкинса на мышах с эквивалентом метаболического синдрома у грызунов добавило доказательств того, что кишечный микробиом - «сад» бактериальных, вирусных и грибковых генов - играет существенную роль в развитии ожирения и резистентность к инсулину у млекопитающих, включая человека.
Отчет о результатах, опубликованный 24 января в Mucosal Immunology, подчеркивает потенциал для предотвращения ожирения и диабета путем манипулирования уровнями и соотношениями кишечных бактерий и/или изменения химических и биологических путей для генов, активирующих метаболизм..
«Это исследование дополняет наше понимание того, как бактерии могут вызывать ожирение, и мы обнаружили определенные типы бактерий у мышей, которые тесно связаны с метаболическим синдромом», - говорит Дэвид Хакам, доктор медицинских наук, хирург. главный и содиректор Детского центра Джонса Хопкинса и старший автор исследования. «Благодаря этим новым знаниям мы можем искать способы контроля над ответственными бактериями или родственными генами и, надеюсь, предотвращать ожирение у детей и взрослых».
Метаболический синдром, совокупность состояний, включающих ожирение в области талии, высокий уровень сахара в крови и повышенное кровяное давление, является фактором риска сердечных заболеваний, инсульта и диабета. Хотя точная причина метаболического синдрома неизвестна, предыдущие исследования Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), белка, который получает химические сигналы для активации воспаления, показали, что TLR4 может частично отвечать за его развитие.
Как и почему TLR4 может быть ответственным за метаболический синдром, однако, остается неясным, говорит Хакам. Возможно, по мнению исследовательской группы, передача сигналов TLR4 в разных клетках и их связь с бактериальной средой могут по-разному влиять на развитие метаболического синдрома.
Чтобы сначала определить, может ли TLR4 конкретно в кишечном эпителии (слое клеток, выстилающих тонкий и толстый кишечник) вызывать развитие метаболического синдрома, исследовательская группа провела серию экспериментов как на нормальных мышах, так и на мышах с генетической предрасположенностью. модифицированы для отсутствия TLR4 в их кишечном эпителии.
Исследователи кормили обе группы мышей "стандартным кормом", то есть пищей с 22 процентами жирных калорий, в течение 21 недели.
По сравнению с нормальными мышами, у мышей с недостатком TLR4 наблюдался ряд симптомов, характерных для метаболического синдрома, таких как значительное увеличение веса, увеличение жира в организме и печени, а также резистентность к инсулину.
Затем исследователи кормили обе группы мышей диетой с высоким содержанием жиров, состоящей из 60 процентов жировых калорий, в течение 21 недели, чтобы выяснить, повлияет ли диета на развитие метаболического синдрома. Опять же, генетически модифицированные мыши значительно прибавили в весе и имели больше жира в теле и печени, чем нормальные мыши.
Чтобы подтвердить роль экспрессии TLR4 в кишечном эпителии, исследователи генетически модифицировали еще три группы мышей: в одной группе TLR4 экспрессировался только в кишечном эпителии, в другой группе отсутствовал TLR4 во всех клетках тела, а в третьей группе отсутствовал TLR4. TLR4 только в лейкоцитах.
Все группы ели стандартную пищу, и все группы имели одинаковую массу тела, жировые отложения и содержание жира в печени, а также толерантность к глюкозе по сравнению с нормальными мышами. По сравнению с нормальными мышами жир живота и тонкого кишечника был выше у мышей, лишенных TLR4, только в кишечном эпителии. Исследователи говорят, что это дает дополнительные доказательства того, что удаление TLR4 именно из кишечного эпителия необходимо для развития метаболического синдрома.
Чтобы исследовать роль бактериального состава кишечника у мышей, Хакам и его команда вводили антибиотики нормальным мышам и мышам с дефицитом кишечного эпителия TLR4. Антибиотики значительно уменьшили количество бактерий в кишечном тракте и предотвратили все симптомы метаболического синдрома у мышей, у которых отсутствовал TLR4 в эпителии кишечника.
Это демонстрирует, говорят исследователи, что можно манипулировать уровнями бактерий, чтобы предотвратить развитие метаболического синдрома.
Для дальнейшего изучения роли кишечного эпителия TLR4 в развитии метаболического синдрома исследовательская группа проанализировала образцы фекалий мышей с дефицитом кишечного эпителия TLR4 и нормальных мышей. Команда обнаружила, что специфические кластеры бактерий, которые способствуют развитию метаболического синдрома, экспрессировались у мышей с дефицитом по-разному, чем у здоровых мышей. Они также определили, что бактерии экспрессировали гены, которые делали их «менее голодными» и, следовательно, менее способными переваривать питательные вещества, присутствующие в корме для мышей. Это привело к увеличению количества пищи, которую мышь могла поглощать, что способствовало ожирению.
Затем исследователи проанализировали гены, экспрессирующиеся в слизистой оболочке кишечника - месте, где происходит всасывание пищи - у мышей с нормальным эпителием и с дефицитом TLR4 кишечного эпителия. Следует отметить, что команда определила, что важные гены в метаболическом пути рецептора, активируемого пролифератором периксисомы (PPAR), были значительно подавлены у мышей с дефицитом. Введение антибиотиков предотвратило различия в регуляции генов между двумя группами мышей, как и введение лекарств для активации сигнального пути PPAR, что еще больше объясняет причины, по которым развилось ожирение.
«Все наши эксперименты предполагают, что бактериальный сенсор TLR4 регулирует как хозяина, так и бактериальные гены, которые играют ранее неизвестную роль в энергетическом метаболизме, приводящем к развитию метаболического синдрома у мышей», - говорит Хакам.