Повторение может быть полезным, если вы пытаетесь запомнить стихотворение, освоить гитарный рифф или просто выработать хорошие привычки. Однако когда такое поведение становится компульсивным, оно может мешать нормальной жизни - препятствие, которое иногда наблюдается при психических заболеваниях, таких как синдром Туретта и расстройства аутистического спектра. Теперь ученые Рокфеллера определили мозговую цепь, которая лежит в основе повторения у червей, и это открытие может в конечном итоге пролить свет на подобное поведение у людей.
Изучая микроскопическую аскариду C. elegans, исследователи обнаружили, что дефекты в одном белке заставляют животных снова и снова переориентироваться. Эти наблюдения, описанные в Nature Communications, подтверждаются предыдущими исследованиями на мышах и позволяют предположить, что аналогичные механизмы могут управлять повторяющимся поведением у ряда животных, включая людей.
Химическая очистка
Ученые изначально намеревались понять, как астроциты, звездообразные клетки, обнаруженные в мозге млекопитающих, помогают нейронам выполнять свою работу. Считается, что астроциты ответственны, среди прочего, за избавление от избыточных нейрохимических веществ в синапсах, соединениях между нейронами. Эта задача жизненно важна, потому что, если химические вещества не удалить своевременно, они могут неожиданным образом стимулировать нейроны, нарушая нормальную работу мозга. Чтобы лучше понять этот процесс, Менахем Кац, научный сотрудник лаборатории Шай Шахама, обратился к глиальным клеткам C. elegans CEPsh, которые, как он подозревал, являются эквивалентами астроцитов червей.
Подтверждая это подозрение, Katz, Shaham и их коллеги использовали секвенирование мРНК, чтобы показать, что астроциты мыши и глия CEPsh имеют сходные генетические сигнатуры. Помимо других общих черт, оба типа клеток продуцируют белок GLT-1, версия которого у млекопитающих отвечает за выведение химического глутамата из синапсов. Это открытие, по словам Шахама, дало исследователям уникальную возможность определить, как работают астроциты и GLT-1.
«Ученые пытались понять функции астроцитов в течение многих лет, и у млекопитающих это непросто, потому что эти клетки необходимы для поддержания жизни нейронов», - говорит он. «Но у C. elegans всего четыре глиальных клетки CEPsh, и они не требуются для выживания нейронов. Это позволило нам исследовать специфическую роль переносчиков глутамата, не беспокоясь о побочных эффектах болезни нейронов».
Для этого исследователи создали C. elegans, лишенный GLT-1. Удивительно, но это истощение не привело к накоплению глутамата в синапсах, как ожидалось. Вместо этого у червей наблюдались колебания уровня синаптического глутамата и своеобразный поведенческий дефект.
«Эти животные меняли свое направление с сумасшедшей скоростью. Они просто продолжали двигаться вперед и возвращаться назад, двигаться вперед и возвращаться назад», - говорит Шахам, семейный профессор Ричарда Э. Саломона. «И когда мы проанализировали это поведение, мы обнаружили, что они делают это по очень интересной схеме».
Поворот, поворот, поворот
Для C. elegans совершенно нормально время от времени менять курс. Обычно червь переориентируется примерно раз в 90 секунд. Но исследователи обнаружили, что черви, лишенные GLT-1, довели это действие до крайности: с интервалом в 90 секунд животные выполняли не одно реверсирование, а их серии. «Как будто, начав действие, они не могут перестать его повторять», - говорит Кац.
Дальнейшие эксперименты показали, что удаление рецептора глутамата MGL-2 блокирует как повторяющиеся инверсии, так и синаптические колебания глутамата. Исследователи пришли к выводу, что когда глутамат не выводится эффективно, химическое вещество стимулирует MGL-2, что, в свою очередь, вызывает высвобождение еще большего количества глутамата. Затем этот процесс повторяется в цикле; и каждый раз, когда высвобождается глутамат, он активирует нейрон, ответственный за инициирование инверсии.
«Эти результаты предлагают простую модель того, как у червей может происходить повторение», - говорит Кац. «И, оказывается, эта модель может работать в более сложных нервных системах».
Действительно, прошлые эксперименты показали, что мутации GLT-1 вызывают повторяющийся уход у мышей, и что соединения, блокирующие мышиную версию MGL-2, устраняют подобное поведение в других контекстах. В сочетании с новыми данными, полученными на C. elegans, это исследование предполагает, что аномальная секреция глутамата может лежать в основе повторяющегося поведения в животном мире, что повышает вероятность того, что они могут иметь отношение к пониманию патологического повторения у людей..
В соответствии с этой идеей исследования генетики человека обнаружили мутации, связанные с передачей сигналов глутамата у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством и расстройствами аутистического спектра, которые могут сопровождаться повторяющимся поведением.
«Мы были очень рады увидеть эти ссылки в научной литературе, потому что это означает, что наши результаты могут помочь раскрыть правдоподобный механизм, лежащий в основе важного класса заболеваний человека», - говорит Шахам. «И, в более широком смысле, мы показываем, что гены-кандидаты, вызывающие болезни человека, могут быть изучены и проверены на более простом червя».