Бактерия, вызывающая гонорею, передающуюся половым путем, устойчива ко многим стандартным антибиотикам и теперь угрожает выработкой устойчивости к цефтриаксону, который включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и является последним эффективным антибиотиком против организма. Исследователи Медицинской школы Университета Северной Каролины выявили мутации бактерии Neisseria gonnorrhoeae, которые обеспечивают устойчивость к цефтриаксону, что может привести к глобальному распространению устойчивых к цефтриаксону штаммов «супербактерий».
Результаты, опубликованные в журнале mBio, дают уникальное представление об эволюции лекарственно-устойчивой гонореи, которая должна быть полезна для наблюдения за болезнью и, возможно, для защиты от нее.
«Первым шагом в борьбе с лекарственно-устойчивой бактерией является выяснение того, как она становится устойчивой к антибиотикам, которые когда-то были способны ее убить», - сказал соавтор исследования Роберт Николас, доктор философии, профессор и вице-председатель Департамент фармакологии UNC. «Наши результаты дают нам представление о том, как возникает устойчивая к цефтриаксону гонорея, почему эта проблема так надвигается и на чем следует сосредоточиться, чтобы ограничить ее».
Гонорея была проблемой общественного здравоохранения на протяжении сотен, если не тысяч лет. В Соединенных Штатах число случаев заболевания на душу населения в год резко возросло в 1960-х годах, а затем столь же резко упало, когда началась пандемия ВИЧ. За последние несколько лет заболеваемость гонореей снова резко возросла. В США более 800 000 случаев в год. S., а случаи заболевания во всем мире оцениваются в 80 миллионов ежегодно. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 20 000 человек в Северной Каролине больны гонореей, и штат занимает пятое место в стране по уровню инфицирования - около 200 человек из 100 000.
При отсутствии лечения осложнения включают бесплодие, воспаление предстательной железы, рубцевание и сужение уретры, боли в яичках и мошонке, выкидыш, воспалительные заболевания органов малого таза и воспаление мочевого пузыря.
Вакцины от гонореи не существует, поэтому антибиотикотерапия является единственным вариантом лечения инфекций. Однако N. gonorrhoeae продемонстрировала, казалось бы, безграничную способность к развитию устойчивости к антибиотикам. С 1980-х годов врачам приходилось отказываться от одной терапии первой линии за другой - от пенициллина, затем от тетрациклина, затем от ципрофлоксацина и совсем недавно от цефиксима. Текущая стандартная терапия представляет собой комбинацию двух препаратов - инъекционного цефтриаксона и перорального азитромицина.
Н. gonorrhoeae еще не обладает широкой устойчивостью к цефтриаксону, но было показано, что два изолята - H041 и F89 - полностью устойчивы к этому препарату. Эти случаи вызвали опасения, что резистентная к цефтриаксону гонорея вскоре может распространиться по всему миру, что сделает гонорею намного более трудной для лечения и, возможно, неизлечимой.
В исследовании Николас и его коллеги, сотрудничающие с лабораторией Энн Э. Джерс, доктора философии, в Университете силовых структур Пентагона в Мэриленде, сначала показали, что устойчивые к цефтриаксону мутации в HO41 и F89 связаны с стоимость пригодности» для бактерии. Другими словами, мутации резко снижают скорость роста бактерий.
Этого и следовало ожидать. Мутации устойчивости к цефтриаксону изменяют бактериальный фермент, который является мишенью для цефтриаксона, что затрудняет связывание препарата с ферментом, но в то же время снижает способность фермента строить и восстанавливать клеточные стенки бактерий. Ожидается, что эти затраты на приспособление предотвратят широкое распространение резистентных штаммов. Затем ученые провели лабораторные эксперименты, чтобы показать, что штаммы с устойчивыми мутациями значительно уступают стандартному, неустойчивому штамму N. gonorrhoeae, так что количество устойчивых бактерий быстро сокращается по сравнению со стандартным штаммом.
Но затем ученые заразили мышей равной смесью нерезистентного эталонного штамма и штамма, устойчивого к цефтриаксону, с нарушением роста. Плохая новость: Николас и его коллеги обнаружили, что некоторые устойчивые штаммы быстро развили гораздо более высокие темпы роста и даже начали превосходить быстрорастущий эталонный штамм.
«Это заставило нас заподозрить, что эти бактерии приобрели «компенсаторные» мутации, которые улучшили скорость их роста, несмотря на замедляющий рост эффект мутаций резистентности», - сказал Николас.
Ученым придется просеять геномы этих выведенных в лаборатории штаммов супербактерий, чтобы определить все мутации, которые восстанавливают рост, и то, как они это делают. Это будет работа нескольких будущих исследований.
Но в первоначальной серии экспериментов Николас и его коллеги сосредоточились на одной из этих мутаций, которая влияет на бактериальный фермент под названием AcnB, который, как известно, играет важную роль в производстве бактериями энергии, которая способствует росту бактерий. Ученые обнаружили, что мутантная форма фермента не только изменяет энергетический метаболизм N. gonorrhoeae, но также вызывает обширные изменения в экспрессии бактериальных генов, эффективно отключая многие и включая многие другие.
«У AcnB могут быть еще не обнаруженные функции - помимо его роли в энергетическом метаболизме - которые объясняют преимущество в приспособленности, которое дает фермент при мутации», - сказал Николас.
Он и его коллеги работают над тем, чтобы лучше понять, как мутантный AcnB ускоряет рост N. gonorrhoeae и какие другие восстанавливающие рост мутации существуют в выведенных в лаборатории штаммах супербактерий. В то же время исследователи ищут сообщения об аналогичных опасных мутациях в штаммах, извлеченных из пациентов по всему миру.
Эту работу финансировали Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний и Университет силовых структур.