Первой линией иммунной защиты от вторжения патогенов, таких как бактерии, являются макрофаги, иммунные клетки, которые поглощают каждый инородный объект, встречающийся на их пути. После заключения его во внутриклеточные мембранные везикулы, процесс, называемый фагоцитозом, макрофаги убивают свою жертву кислотой. Однако до конца еще не выяснено, как устанавливается процесс закисления. В своем стремлении систематически изучать белки, которые переносят химические вещества через клеточные мембраны, исследователи из CeMM охарактеризовали критическую роль транспортера SLC4A7 в этом процессе, предоставив ценную новую информацию о многих патологических состояниях от воспаления до рака.
Среди множества различных видов иммунных клеток, патрулирующих тело, макрофаги первыми борются с внешней угрозой. Благодаря своей гибкой и универсальной поверхности они поглощают каждый микроорганизм или частицу, которые могут быть вредны для здоровья организма, и заключают их во внутриклеточную мембранную везикулу, называемую фагосомой. Чтобы устранить угрозу и расщепить ее на составляющие, необходимо эффективно и постепенно подкислять внутреннюю часть фагосомы. Для этой важной части фагоцитоза макрофаги должны претерпеть множественные метаболические изменения, которые еще полностью не изучены.
Группа Джулио Суперти-Фурги, научного директора Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук, в своем последнем исследовании обнаружила, что мембранный белок, принадлежащий к семейству «переносчиков растворенных веществ» (SLCs) играет существенную роль в фагоцитозе и закислении фагосом. Их работа была опубликована в журнале Cell Host & Microbe.
SLC представляют собой самую большую группу белков-транспортеров, ответственных за перемещение химических молекул через клеточные мембраны. Поскольку фагоцитоз и подкисление фагосом требуют обмена ионами и питательными веществами, ученые из лаборатории Superti-Furga выдвинули гипотезу, что SLC могут быть необходимы макрофагам для прохождения этих процессов. Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи разработали эссе со специальными клетками, в которых они по отдельности нарушили 391 ген SLC человека, используя технологию редактирования генов CRISPR/Cas9..
Эти клетки, каждая из которых несет один дефектный ген SLC, впоследствии были проверены на то, как они ведут себя во время фагоцитоза. Поразительно, что среди всех SLC SLC4A7, переносчик бикарбоната натрия, оказался единственным, который оказался необходимым для макрофагов, подвергающихся фагоцитозу и подкислению. Клетки с нарушенным SLC4A7 были неспособны подкислять свои фагосомы и, как следствие, снижали свою способность убивать бактерии.
Определив своего основного кандидата SLC4A7, ученые в сотрудничестве с лабораторией Николя Деморекса из Женевского университета продолжили исследования и раскрыли механизм, вызывающий нарушение подкисления фагосом. «SLC4A7 расположен на поверхности макрофагов и необходим для импорта бикарбонатов из окружающей среды в цитоплазму клеток», - объясняет старший автор исследования Джулио Суперти-Фурга. «Управляемый SLC4A7 импорт бикарбоната необходим для буферизации клеточного pH во время фагоцитоза. Если SLC4A7 был потерян, активация макрофагов приводила к накоплению протонов в их цитоплазме, что еще больше ингибировало закисление фагосом».
Результаты этого исследования не только дают новое фундаментальное представление о молекулярном функционировании одной из самых важных клеток иммунной системы. Поскольку фагоцитоз играет важную роль в различных патологических состояниях, от воспаления до рака, эти новые данные, вероятно, будут актуальны вне контекста инфекционных заболеваний. Попытки понять роль различных клеточных транспортеров, поддержанные грантом Европейского исследовательского совета (ERC), добавили небольшую новую деталь к большой и увлекательной головоломке, связывающей перенос химических веществ с метаболизмом и клеточной функцией.