Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), находятся повсюду в нашем организме. Они встроены в наши клеточные мембраны, где действуют как преобразователи сигналов, позволяя клеткам реагировать на внешнюю среду. GPCR играют решающую роль в большинстве биологических функций, включая частоту сердечных сокращений, кровяное давление, зрение, обоняние, вкус и аллергические реакции. Неисправность GPCR может привести к ряду заболеваний, и многие терапевтические препараты работают, потому что они влияют на эти белки. Тем не менее, основы структуры и функций GPCR изучены недостаточно.
Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли новое понимание того, как клетки используют GPCR и свои системы удаления клеточных отходов для контроля воспаления. Результаты, опубликованные 18 сентября в журнале Cell Reports, предполагают, что некоторые существующие противораковые препараты, которые подавляют эту клеточную активность, могут быть переназначены для лечения воспаления сосудов, которое возникает, когда при атеросклерозе образуются закупоривающие артерии бляшки.
«Мы были удивлены, обнаружив, что на GPCR и воспаление влияет убиквитинирование - процесс, который ранее считался только помечающим белки для разрушения», - сказал старший автор Джоанн Трехо, доктор философии, профессор кафедры фармакологии и ассоциированный декан по факультетам Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.«Вместо этого мы представили новое понимание как функции GPCR, так и убиквитинирования».
Когда молекула, такая как питательное вещество, связывается с GPCR снаружи клетки, GPCR меняет форму. На другой стороне мембраны, внутри клетки, G-белок стыкуется с недавно перемещенным GPCR. В зависимости от типа сигнала и клетки этот G-белок запускает каскад молекулярных событий.
Трехо и его команда сосредоточились на эндотелиальных клетках, которые выстилают кровеносные сосуды. В этом контексте они изучили, как на функции GPCR влияет убиквитинирование - процесс, в котором ферменты помечают белки небольшими молекулами, называемыми убиквитинами. Обычно убиквитиновая метка сообщает клеточному механизму утилизации мусора, что белок готов к деградации. Но в данном случае повсеместность имеет другую функцию.
Исследователи обнаружили, что GPCR включает лигазу E3, тот самый фермент, который выполняет убиквитинирование, запуская каскад молекулярных событий, которые в конечном итоге включают другой белок, p38, который, в свою очередь, способствует воспалению.
По словам Трехо, несколько препаратов, ингибирующих убиквитинлигазу Е3, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения некоторых видов рака, включая множественную миелому и лимфому из клеток мантийной зоны. клинические испытания.
«Но, учитывая большое количество лигаз Е3 в организме человека - их от 600 до 700 - и их разнообразные функции, количество препаратов, нацеленных на Е3, одобренных или находящихся в клинических испытаниях, удивительно мало», - сказал Трехо.. «И впервые было показано, что лигазы E3 также играют роль в воспалении сосудов, что расширяет потенциальные возможности применения препаратов, ингибирующих эти ферменты. Эта область действительно находится в зачаточном состоянии».