Развивающиеся яйцеклетки проводят тесты, чтобы выбрать самую здоровую из своих машин по производству энергии для передачи следующему поколению. Новое исследование плодовых мушек, опубликованное 15 мая в журнале Nature, показывает, как проводится тестирование.
Работа сосредоточена на митохондриях, клеточных машинах, которые превращают сахара, жиры и белки, которые мы едим, в энергию, используемую миллионами клеток организма. Под руководством исследователей из Медицинской школы Нью-Йоркского университета и Университета Торонто исследовательская группа использовала метод прямой визуализации, чтобы впервые наблюдать, как материнские репродуктивные клетки тщательно выбирают, какие митохондрии передать.
"Наши результаты подтверждают теорию о том, что яйцеклетки выполняют митохондриальный отбор", - говорит старший автор исследования Рут Леманн, доктор философии, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, заведующая кафедрой клеточной биологии и директор Института Скирболла. Биомолекулярная медицина, NYU Langone He alth. «Результаты закладывают основу для новых подходов к лечению митохондриальных заболеваний, включая миопатии, вызывающие мышечную слабость, неврологические проблемы и формы диабета».
Митохондрии выделяются среди клеточных машин тем, что имеют собственную ДНК, называемую митохондриальной (мт) ДНК. В отличие от гораздо более крупных наборов ДНК (геномов), находящихся в ядрах клеток, мтДНК передается только через яйцеклетки матери.
МтДНК также более склонна, чем ядерная ДНК, к развитию случайных изменений или мутаций в коде ДНК, которые накапливаются с возрастом человека, но также происходят во время развития репродуктивных клеток и вызывают наследственные заболевания примерно у каждого четвертого., 300 детей родились в Соединенных Штатах.
Просмотр выделения
Давняя проблема, с которой столкнулась эта область, заключалась в неспособности отличить «хорошие» митохондрии от плохих, что препятствовало попыткам понять, как митохондрии сортируются и наследуются, говорит Леманн..
По этой причине текущее исследование было проведено на плодовых мушках (Drosophila melanogaster), предназначенных для переноски смеси хороших (функциональных) и плохих (мутантных) митохондрий, несущих флуоресцентные метки, которые отличают их друг от друга. Обладая многими клеточными свойствами, общими с людьми, включая митохондриальный отбор, этот вид мух со временем послужил ключевым модельным организмом в изучении биологических принципов.
Чтобы защитить свою функцию, митохондрии соединяются в длинные взаимосвязанные трубки, каждая из которых содержит много молекул мтДНК, говорят исследователи. Внутри этих трубочек митохондрии, которые из-за генетических дефектов не могут сделать ни один из 13 белков, важных для производства энергии (таких как аденозин-три-фосфат (АТФ)) все еще могут выжить, «заимствуя» функциональные белки, полученные из другой здоровой ДНК. копии в одной пробирке.
Визуализируя процесс, посредством которого яйцеклетки мух выбирают митохондрии, исследовательская группа обнаружила, что этот процесс запускается тщательно рассчитанным по времени падением уровня митофузина, белка, который позволяет митохондриям сливаться. Было замечено, что перед лицом падения уровня митофузина митохондрии разделились на фрагменты, так что каждый фрагмент в среднем содержал намного меньше полных наборов митохондриальной ДНК. Это вынуждало каждую митохондрию вырабатывать энергию самостоятельно, а фрагментированные митохондрии, содержащие мутантную мтДНК, также не производили АТФ..
Основываясь на этой конкуренции, плохие митохондрии устраняются, говорят авторы, и пул митохондрий в зрелых яйцеклетках становится более способным поддерживать здоровый эмбрион.
Наблюдая за флуоресцентными зондами, исследовательская группа установила временные рамки, в течение которых плохие митохондрии удалялись во время развития яйцеклеток (ооцитов) у мух. Вновь обнаруженное время, в свою очередь, раскрыло механизм сортировки, потому что отбор имел место только на той стадии развития, на которой митохондрии были фрагментированы. Исследование также показало, что неисправные митохондрии удаляются посредством митофагии, процесса, который, как известно, помечает отходы для уничтожения и включает белки Atg1 и BNIP3..
Мало того, что капля митофузина и фаза фрагментации были необходимы для отбора против дефектных митохондрий в женских репродуктивных клетках, говорят авторы, но они также запускали отбор, когда он был искусственно индуцирован в нерепродуктивных клетках, где он не происходит естественным образом. Это открытие заложило основу для уже проводимых исследований, в которых выясняется, можно ли вызывать фрагментацию митохондрий путем кратковременного блокирования слияния в тканях организма в качестве «очистителя ДНК» при заболеваниях, вызванных изменениями мтДНК, которые накапливаются с возрастом.
Вместе с Леманном исследованием руководил соавтор Тоби Либер, доктор философии, из HHMI и Центра биологии и медицины Киммела Института Скирболла. Также руководителем исследования был соавтор и соавтор Томас Херд, бывший научный сотрудник с докторской степенью в Медицинской школе Нью-Йоркского университета, у которого теперь есть собственная лаборатория на факультете молекулярной генетики в Университете Торонто. К нему присоединились авторы исследования Свати Джидигунта и Джонатан Палоцци. Исследование финансировалось Медицинским институтом Говарда Хьюза, грантом Национального института здравоохранения R37HD41900, грантом Канадского института медицинских исследований FRN 159510 и Канадским фондом передового опыта в области исследований.