Многоклеточные организмы, такие как мы, зависят от постоянного потока информации между клетками, координируя свою деятельность, чтобы размножаться и дифференцироваться. Расшифровка языка межклеточного общения долгое время была центральной задачей биологии. Теперь ученые Калифорнийского технологического института обнаружили, что клетки научились передавать больше сообщений по одному пути или каналу связи, чем считалось ранее, путем ритмичного кодирования сообщений с течением времени.
Работа, проведенная в лаборатории Майкла Эловица, профессора биологии и биоинженерии, исследователя Медицинского института Говарда Хьюза и исполнительного директора отдела биологической инженерии, описана в статье, опубликованной в номере журнала Cell от 8 февраля.
В частности, ученые изучили ключевую коммуникационную систему под названием Notch, которая используется почти во всех тканях животных. Нарушения в пути Notch способствуют возникновению различных видов рака и заболеваний, связанных с развитием, что делает его желательным объектом для изучения при разработке лекарств.
Клетки ведут диалог, используя специализированные коммуникационные молекулы, называемые лигандами, которые взаимодействуют с соответствующими молекулярными антеннами, называемыми рецепторами. Когда клетка использует Notch-путь для передачи инструкций своим соседям - приказывая им, например, делиться или дифференцироваться в клетки другого типа, - клетка, отправляющая сообщение, производит определенные лиганды Notch на своей поверхности. Эти лиганды затем связываются с рецепторами Notch, встроенными в поверхность близлежащих клеток, запуская рецепторы для высвобождения модифицирующих гены молекул, называемых транскрипционными факторами, внутрь своей клетки. Факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки, где хранится клеточная ДНК, и активируют определенные гены. Таким образом, система Notch позволяет клеткам получать сигналы от своих соседей и соответствующим образом изменять экспрессию своих генов.
Лиганды вызывают активацию факторов транскрипции, модифицируя структуру рецепторов, к которым они присоединяются. Все лиганды одинаково модифицируют свои рецепторы и активируют одни и те же факторы транскрипции в принимающей клетке, и по этой причине ученые обычно предполагали, что принимающая клетка не должна быть в состоянии достоверно определить, какой лиганд ее активировал и, следовательно, какое сообщение она передает. получил.
На первый взгляд, единственным объяснением того, как клетки различают два лиганда, является то, что они должны каким-то образом точно обнаруживать различия в том, насколько сильно два лиганда активируют рецептор. Однако все имеющиеся на данный момент данные свидетельствуют о том, что, в отличие от мобильных телефонов или радиоприемников, у клеток гораздо больше проблем с точным анализом входящих сигналов», - говорит ведущий автор и бывший аспирант лаборатории Эловитца Нагараджан (Сэнди) Нандагопал (доктор философии 2018 г.). отлично различает наличие или отсутствие сигнала, но не более того. В этом смысле обмен сообщениями по сотовой связи ближе к отправке дымовых сигналов, чем текстовые сообщения. Итак, вопрос в том, как клетка различает два лиганда, оба из которых на расстоянии выглядят как похожие клубы дыма?»
Нандагопал и его сотрудники задались вопросом, лежит ли ответ во временном паттерне активации Notch различными лигандами - другими словами, как «дым» испускается с течением времени. Чтобы проверить это, команда разработала новую видеосистему, с помощью которой они могли записывать сигналы в режиме реального времени в каждой отдельной ячейке. Пометив рецепторы и лиганды флуоресцентными белковыми маркерами, команда могла наблюдать, как взаимодействуют молекулы во время передачи сигналов.
Команда изучила два химически сходных лиганда Notch, получившие названия Delta1 и Delta4. Они обнаружили, что, несмотря на сходство лигандов, они активировали один и тот же рецептор с совершенно разными временными паттернами. Лиганды Delta1 активировали кластеры рецепторов одновременно, посылая внезапный выброс факторов транскрипции в ядро одновременно, подобно дымовому сигналу, состоящему из нескольких гигантских облачков. С другой стороны, лиганды Delta4 активировали отдельные рецепторы устойчивым образом, посылая в ядро постоянный поток отдельных факторов транскрипции, подобно устойчивому потоку дыма..
Эти два паттерна являются ключом к кодированию различных инструкций для клетки, говорят исследователи. На самом деле этот механизм позволял двум лигандам передавать совершенно разные сообщения. Анализируя куриные эмбрионы, авт. обнаружили, что Delta1 активирует производство мышц живота, тогда как Delta4 сильно ингибирует этот процесс в тех же клетках.
«Клетки говорят лишь на нескольких разных молекулярных языках, но им приходится работать вместе, чтобы выполнять невероятное разнообразие задач», - говорит Эловиц. «Мы обычно предполагали, что эти языки чрезвычайно просты, и клетки могут в основном только ворчать друг на друга. Наблюдая за клетками в процессе общения, мы можем видеть, что эти языки более сложны и имеют больший словарный запас, чем мы когда-либо думали. И это, наверное, только верхушка айсберга межклеточной коммуникации».