Исследователи LMU обнаружили механизм, с помощью которого белок DELE1 обнаруживает стресс органелл. Это предлагает возможный новый подход к лечению нейродегенеративных заболеваний.
Исследователи уже давно установили связь между дисфункцией митохондрий, маленьких органелл внутри клеток, процессом старения и возрастными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. «Многие такие болезни невозможно вылечить - отчасти потому, что мы еще не понимаем фундаментальных механизмов», - говорит профессор Лукас Джей из Генного центра LMU в Мюнхене.
Часто митохондриальная дисфункция провоцируется различными формами стресса - это известно. Стресс может исходить из клетки или возникать в самой митохондрии, например, из-за активных форм кислорода, которые возникают во время клеточного дыхания. Хотя у них есть собственный геном, митохондрии не способны самостоятельно реагировать на стресс. «Это означает, что о нарушениях необходимо сообщать остальной части клетки», - объясняет доктор Эвелин Фесслер из Генного центра в Мюнхене.
В журнале Nature Communications Фесслер и Джей вместе с Луизой Крумвиде описывают механизм, с помощью которого особый белок DELE1 у людей обнаруживает различные виды стресса при импорте в митохондрии и сообщает о них клетке. Это может привести к различным реакциям, таким как восстановление или индуцированная гибель клеток.
Известная молекула, неизвестный механизм
Два года назад команда Джея исследовала вопрос о том, как митохондриальный стресс передается клетке. Исследователи обнаружили новый сигнальный путь, состоящий из белков OMA1, DELE1 и HRI, который выполняет такие задачи.«Поэтому мы знали, какие факторы распознают митохондриальный стресс, но не понимали ключевых аспектов», - вспоминает Джэ. «Как сигнал DELE1 проходит из митохондрии в цитоплазму клетки? И как DELE1, как отдельный белок, может обнаруживать множество различных типов стресса?»
Теперь исследователи нашли ответы. DELE1 непрерывно импортируется в митохондрии и обрабатывается протеазами. Затем глубоко внутри митохондрий DELE1 быстро деградирует. Таким образом, есть молекулы, постоянно проходящие через внешнюю и внутреннюю мембраны митохондрий, чтобы быть импортированными.
Митохондриальный стресс приводит к сбою этого процесса импорта. Новые молекулы DELE1 задерживаются на пути в митохондрии и, в зависимости от источника нарушения, либо разрезаются ОМА1, либо остаются нерасщепленными вне органелл. В любом случае часть белка DELE1, обладающая сигнальным эффектом, демаскируется в цитозоле.«Все различные типы стресса приводят к остановке одного из подэтапов, связанных с импортом и обработкой DELE1», - резюмирует Джей. Вот как обнаруживается митохондриальный стресс.
DELE1 также распознает дисфункцию митохондриальных ферментов PITRM1 и MPP. При нейродегенеративных заболеваниях эти ферменты мутируют. «В частности, в связи с такими дефектами мы заметили, что для выживания клеток важно, чтобы DELE1 обнаруживал проблему и информировал клетку», - отмечает Джей.
Что дальше? «Теперь, когда мы понимаем механизм, мы можем исследовать множество различных сценариев», - сообщает Фесслер. Исследователи хотят выяснить, как принимается решение о том, вступает ли клетка в фазу восстановления из-за реакции на стресс или переходит в запрограммированную клеточную смерть, потому что в противном случае она представляла бы опасность. Они также надеются, что смогут модулировать сигнальный путь таким образом, чтобы он способствовал выживанию клеток во время митохондриального стресса: возможный подход к лечению нейродегенеративных заболеваний.