Ученые из Центра геномной регуляции в Барселоне, Испания, раскрыли роль специальных химических «меток» в контроле жизненно важных генов, участвующих в раннем развитии млекопитающих, опубликовав свои выводы в журнале Nature Genetics 17 сентября. Их работа, в которой изучались изменения в эпигенетике, архитектуре генома, доступности и экспрессии генов, раскрывает, как клетки могут быстро принимать решения о своей судьбе, а также дает новое понимание развития и прогрессирования рака..
Под руководством профессоров-исследователей ICREA из Центра геномной регуляции Лучано Ди Кроче и Марка А. Марти-Реном, исследование было сосредоточено на наборе генов с так называемыми бивалентными промоторами - двусторонними генетическими «переключателями управления», которые готовы либо включаться на раннем этапе развития и быстро управлять высокими уровнями генной активности, либо выключаться. и полностью отключил ген. Эти гены играют важную роль в раннем развитии, когда клеткам приходится быстро принимать решения о том, какую судьбу принять, поэтому готовые переключатели позволяют им быстро переключиться на правильный паттерн генной активности.
Этот механизм двустороннего переключения генов представляет собой точную систему контроля, которая позволяет клеткам быстро активировать или ингибировать гены во время раннего эмбрионального развития, но он также может быть задействован в развитии рака. Предыдущая работа уже показала, что существуют противоположные типы химических «меток», известных как модификации гистонов, которые присутствуют на этих двухсторонних переключателях - один набор связан с активацией генов, а другой - с молчанием генов. Активные метки устанавливаются молекулой MLL2, а метки молчания - белками Polycomb. Белки Polycomb также играют важную роль в канцерогенезе человека, развитии и прогрессировании рака.
Чтобы узнать больше о взаимодействии между двумя типами модификаций гистонов на переключателях, исследователь с докторской степенью Глория Мас, первый автор работы в команде Ди Кроче, изучила эмбриональные стволовые клетки мыши, растущие в лаборатории. Эти клетки способны превращаться во все различные ткани организма, и гены с двухвалентными переключателями играют ключевую роль в том, чтобы направить их на правильный путь развития.
Исследователи использовали методы генной инженерии, чтобы удалить MLL2 из эмбриональных стволовых клеток, удалив все активирующие модификации гистонов из двухвалентных генных переключателей и оставив только теги молчания и связанные с ними белки Polycomb. Они обнаружили, что эти модифицированные клетки больше не могли превращаться в эмбриональные тела - крошечные скопления клеток, которые проходят через некоторые из ранних процессов, наблюдаемых на раннем этапе развития, - и что многие важные гены развития не активировались, когда должны были.
«Мы обнаружили, что изменение баланса модификаций гистонов в этих промоторах оказало сильное влияние на активность этих жизненно важных генов», - объясняет Ди Кроче.
За пределами экспрессии генов: взгляд на архитектуру генома
Глядя на трехмерную организацию генома после изменений в модификации гистонов на этих промоторах, исследователи обнаружили, что бивалентные гены были перемещены в области, которые обычно связаны с неактивными генами.
"Гены, которые в норме должны быть активны, были спрятаны в областях, содержащих молчащие гены, которые обычно не нужны в этих клетках - это генетически эквивалентно тому, чтобы убрать вещи в подвал, если они вам больше не нужны. ", - говорит Марти-Реном, руководитель группы в Centro Nacional de Analisis Genómico Центра геномной регуляции (CNAG-CRG).
Команды Ди Кроче и Марти-Реном также заметили нечто необычное в генах с двусторонними переключателями в клетках, лишенных MLL2. В нормальных эмбриональных стволовых клетках гены закручиваются так, что их начало и конец расположены очень близко друг к другу. Это означает, что механизм чтения генов может быстро переключаться с конца на начало, когда он очень активен. Но эта связь была потеряна в клетках без MLL2, обнаруживая интригующую связь между модификациями гистонов и трехмерной организацией ДНК и белков внутри ядра.
Выводы группы не только проливают свет на самые ранние этапы развития, когда клетки быстро принимают решения о том, что делать, чтобы построить эмбрион, но также имеют значение для понимания того, что могло пойти не так, когда развитие терпит неудачу. или при заболеваниях, связанных с нарушением активности генов, включая рак. Кроме того, их результаты могут иметь значение для новых методов лечения рака, которые могут быть нацелены на клетки на ранних стадиях развития рака.
«Теперь мы знаем больше о роли модификаций гистонов в бивалентных промоторах и о том, почему они важны для правильной активации генов», - говорит Ди Кроче.«Понятно, что должен быть баланс между активными и репрессивными метками, чтобы поддерживать петлеобразную конформацию для быстрой активации, и теперь мы понимаем, что происходит, когда этот баланс меняется».