Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных инфекций, и они, как правило, возвращаются снова и снова, даже при лечении. Большинство ИМП вызывается кишечной палочкой, которая живет в кишечнике и распространяется на мочевыводящие пути.
Новое исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе показало, что молекулярная приманка может нацеливаться на бактерии, вызывающие ИМП, и уменьшать их количество в кишечнике. По мнению исследователей, при меньшем пуле болезнетворных бактерий в кишечнике риск развития ИМП снижается.
«Конечная цель нашего исследования - помочь пациентам справиться с распространенной проблемой рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей и предотвратить ее, в то же время помогая справиться с глобальным кризисом устойчивости к противомикробным препаратам», - сказал Скотт Дж. Халтгрен, доктор философии., профессор молекулярной микробиологии Хелен Л. Стоувер и старший автор исследования. «Это соединение может обеспечить способ лечения ИМП без использования антибиотиков».
Исследование опубликовано 14 июня в Nature.
Около 100 миллионов человек во всем мире ежегодно заболевают ИМП, и, несмотря на лечение антибиотиками, примерно у четверти из них в течение шести месяцев развивается еще одна такая инфекция. ИМП вызывают болезненное, жгучее мочеиспускание и частые позывы к мочеиспусканию. В серьезных случаях инфекция может распространиться на почки, а затем в кровоток, где она может стать опасной для жизни.
Большинство ИМП вызывается кишечной палочкой, которая безвредно живет в кишечнике. Однако, выделяясь с фекалиями, бактерии могут распространяться к отверстию мочевыводящих путей и вверх к мочевому пузырю, где они могут вызывать проблемы. Принято считать, что ИМП часто рецидивируют, потому что бактериальные популяции из кишечника постоянно повторно заселяют мочевыводящие пути болезнетворными бактериями.
Хультгрен, аспирант Кейтлин Сполдинг и их коллеги пришли к выводу, что если бы они могли уменьшить количество опасной кишечной палочки в кишечнике, они могли бы снизить вероятность развития ИМП и, возможно, предотвратить некоторые рецидивирующие инфекции.
Во-первых, исследователи определили гены, которые нужны кишечной палочке для выживания в кишечнике. Один набор генов кодирует своего рода пилус, волосовидный придаток на поверхности E. coli, который позволяет бактериям прикрепляться к тканям, как молекулярная липучка. Без этого пилуса бактерии не могут размножаться в кишечнике.
Ранее проведенные исследования показали, что идентифицированные ворсинки прикрепляются к сахару под названием манноза, который находится на поверхности мочевого пузыря. Захватывание маннозных рецепторов на мочевом пузыре с помощью ворсинок позволяет бактериям избежать их сметания при мочеиспускании человека. Бактерии, у которых нет этого пилуса, не могут вызывать ИМП у мышей.
Ранее Халтгрен и соавтор, Джеймс В. Джанетка, доктор философии, адъюнкт-профессор биохимии и молекулярной биофизики в Вашингтонском университете, химически модифицировали маннозу для создания группы молекул, называемых маннозидами, которые похожи на маннозу. но изменились таким образом, что бактерии крепче зацепились за них своими пили. Однако, в отличие от маннозных рецепторов, эти маннозиды не прикреплены к стенке мочевого пузыря, поэтому бактерии, которые захватывают маннозиды вместо маннозных рецепторов, вымываются с мочой..
Поскольку исследователи обнаружили, что этот же пилус также позволяет бактериям связываться в кишечнике, они пришли к выводу, что лечение маннозидами может уменьшить количество кишечной палочки в кишечнике и, возможно, предотвратить распространение бактерий в мочевой пузырь..
Чтобы проверить эту идею, они ввели болезнетворный штамм кишечной палочки в мочевой пузырь и кишечник мышей, чтобы отразить картину, наблюдаемую у людей. У женщин с ИМП те же бактерии, которые вызывают проблемы с мочевым пузырем, обычно живут и в кишечнике.
Исследователи дали мышам три пероральные дозы маннозида, а затем измерили количество бактерий в мочевом пузыре и кишечнике мышей после последней дозы маннозида. Они обнаружили, что болезнетворные бактерии были почти полностью удалены из мочевого пузыря и уменьшены в сто раз в кишечнике, со 100 миллионов на образец до 1 миллиона..
«Хотя мы не полностью устранили этот штамм бактерий из кишечника, результаты все еще многообещающие», - сказал Сполдинг, первый автор статьи. «Уменьшение количества болезнетворных бактерий в кишечнике означает, что меньшее их количество может попасть в мочевыводящие пути и вызвать ИМП».
Тип пилуса, который изучали исследователи, встречается у большинства штаммов E.coli и некоторые родственные виды бактерий. Теоретически лечение маннозидами может привести к тому, что другие бактерии, живущие в кишечнике с такими же ворсинками, будут сметены, так же как лечение антибиотиками убивает бактерии-свидетели вместе с намеченной целью. Уничтожение безвредных бактерий потенциально открывает пространство в кишечнике для роста более опасных микробов. Это может привести к кишечным расстройствам, одному из известных рисков широкого лечения антибиотиками.
В сотрудничестве с соавтором Джеффри И. Гордоном, доктором медицинских наук, заслуженным профессором Университета доктора Роберта Дж. Глейзера в Медицинской школе, исследователи измерили состав кишечного микробиома после лечения маннозидами. Они обнаружили, что лечение маннозидами оказывает минимальное влияние на кишечные бактерии, кроме тех, которые вызывают большинство ИМП. Это резко контрастирует с массовыми изменениями численности многих микробных видов, наблюдаемыми после лечения антибиотиками.
«Это открытие является захватывающим, потому что мы разработали терапевтическое средство, которое действует как молекулярный скальпель», - сказал Сполдинг. «Он проникает внутрь и уничтожает именно те бактерии, от которых вы хотите избавиться, оставляя остальную часть микробного сообщества нетронутой».
Кроме того, поскольку маннозид не является антибиотиком, его потенциально можно использовать для лечения ИМП, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами бактерий, что становится все более серьезной проблемой. На ИМП приходится 9 процентов всех антибиотиков, назначаемых каждый год в Соединенных Штатах, поэтому терапия ИМП, исключающая антибиотики, может помочь сдержать развитие и распространение устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.
Различия в анатомии и поведении между мышами и женщинами делают мышей сложной моделью для проверки того, действительно ли снижение бактериальной нагрузки в кишечнике снижает количество повторных ИМП. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы исследования на людях.
Хультгрен стал соучредителем компании Fimbrion Therapeutics вместе с Джанеткой и Томасом «Мак» Хутоном, доктором медицины, из Медицинской школы Университета Майами, для разработки маннозидов и других препаратов в качестве потенциальных методов лечения ИМП. Fimbrion работает над определением многообещающего препарата-кандидата для клинических испытаний на людях.