Ученые из Окинавского института науки и технологий Высшего университета (OIST) сделали еще один шаг к потенциальному излечению нескольких генетических заболеваний человека, и ответы были найдены в скромных клетках делящихся дрожжей.
Доктор. Кеничи Саджики и команда из отделения клеток G0 профессора Мицухиро Янагиды в OIST обнаружили, что рапамицин, биологическое соединение, вырабатываемое бактериями, способен «спасать» клетки с генетическими дефектами и поддерживать нормальную функцию клеток. Их работа была опубликована в Open Biology.
Рапамицин уже широко используется во всем медицинском мире в качестве иммунодепрессанта, останавливающего функцию иммунной системы. Таким образом, его обычно назначают пациентам, перенесшим трансплантацию почки, чтобы предотвратить отторжение новых органов. Он также обычно используется для лечения рака, а также для покрытия коронарных стентов. Рапамицин также привлек пристальное внимание благодаря экспериментам, показавшим увеличенную продолжительность жизни клеток мышей.
Команда OIST открыла новую сторону рапамицина, проложив путь к новым медицинским методам лечения генетических заболеваний.
"Это первый систематический скрининг для обнаружения мутантов, которые можно "вылечить" с помощью препарата. Ранее мы знали, что дрожжевые хромосомные заболевания излечиваются одним и тем же препаратом. Теперь Саджики и более десяти авторов обнаружили еще 12 генов дрожжей. болезней, излечимых одним и тем же лекарством», - говорит проф. Янагида.
Рапамицин ингибирует рост и деление клеток, известное как пролиферация, путем регулирования функции киназы TOR, основного сигнального фермента, который передает клетке информацию об условиях питания вокруг нее. Команда ученых выдвинула гипотезу, что если рапамицин может восстановить нормальную пролиферацию клеток с мутировавшей ДНК, то вполне возможно, что пораженные гены, сохранившиеся у людей и ответственные за генетические заболевания, потенциально могут быть вылечены рапамицином.
Команда разработала эксперимент с использованием делящихся дрожжевых клеток, каждая из которых имела специфическую мутацию в ДНК, вызывающую дефекты клеточного деления при воздействии повышенных температур до 36°C. Тестирование библиотеки из 1014 мутантных штаммов дрожжей. 45 мутантов были «спасены» добавлением рапамицина и снова начали нормально делиться.
Проанализировав генетический состав спасенных дрожжевых клеток, команда лаборатории определила 12 различных генов, ответственных за температурные дефекты. Определив источник, команда теперь знала, где искать ответ на вопрос о восстановительных свойствах рапамицина.
Гены связаны с четырьмя группами клеточных функций. Один из них контролирует сигнализацию реакции на стресс, создавая тип фермента, называемого стресс-активируемой протеинкиназой (SAPK). Оставленные в покое, мутировавшие версии этих генов создали SAPK, ответственные за сбои в работе экспериментальных дрожжевых клеток, снова вызывая аномальный рост и деление клеток.
Добавление рапамицина привело к нормальному функционированию этих клеток. Ученые заметили, что рапамицин существенно подавляет аберрантное поведение мутации SAPK, так что результирующая биохимическая продукция поддерживается на нормальном уровне. Это контролирует тонкий баланс между SAPK и киназой TOR, что является ключом к поддержанию нормального роста и деления клеток. Другие группы генов, на которые таким образом влияет рапамицин, включают те, которые отвечают за клеточные функции, такие как обмен химическими веществами между клетками и регуляция структуры генетического соединения хроматина.
Исследование является первым шагом в открытии новых направлений исследований, которые могут привести к излечению изнурительных генетических состояний, таких как синдром Корнелии де Ланге и нарушения когнитивного развития.
Идентификация метода, с помощью которого работает рапамицин, добавляет критическое новое измерение к этому и без того очень полезному химическому веществу: «Мы надеемся, что это исследование даст новое представление о том, как мы можем применять рапамицин в будущем», - говорит доктор. Саджики.