Ученые из Университета Рутгерса в Нью-Брансуике, биотехнологической компании NAICONS Srl. и других стран открыли новый антибиотик, эффективный против устойчивых к лекарствам бактерий: псевдоуридимицин. Новый антибиотик вырабатывается микробом, обнаруженным в образце почвы, собранном в Италии, и был обнаружен путем скрининга микробов из образцов почвы. Новый антибиотик убивает широкий спектр чувствительных к лекарствам и устойчивых к лекарствам бактерий в пробирке и излечивает бактериальные инфекции у мышей.
В статье, опубликованной сегодня в Cell, исследователи сообщают об открытии и о механизме действия нового антибиотика.
Псевдоуридимицин ингибирует бактериальную РНК-полимеразу, фермент, ответственный за синтез бактериальной РНК, посредством сайта связывания и механизма, которые отличаются от таковых у рифампина, используемого в настоящее время антибактериального препарата, который ингибирует фермент. Поскольку псевдоуридимицин ингибирует через другой сайт и механизм связывания, чем рифампицин, псевдоуридимицин не проявляет перекрестной резистентности с рифампицином, действует аддитивно при совместном введении с рифампицином и, что наиболее важно, имеет уровень спонтанной резистентности, который составляет всего одну десятую скорости спонтанной резистентности. рифампина.
Псевдоуридимицин функционирует как аналог нуклеозидного ингибитора бактериальной РНК-полимеразы, а это означает, что он имитирует нуклеозид-трифосфат (NTP), химический «строительный блок», который бактериальная РНК-полимераза использует для синтеза РНК. Новый антибиотик прочно связывается с сайтом связывания NTP на бактериальной РНК-полимеразе и, занимая сайт связывания NTP, предотвращает связывание NTP.
Псевдоуридимицин является первым ингибитором-аналогом нуклеозидов, который избирательно ингибирует РНК-полимеразу бактерий, но не РНК-полимеразу человека.
Поскольку сайт связывания NTP бактериальной РНК-полимеразы имеет почти точно такую же структуру и последовательность, что и сайты связывания NTP РНК-полимеразы человека, большинство исследователей полагали, что нуклеозидный аналог ингибитора не сможет ингибировать бактериальную РНК. полимераза, но не РНК-полимераза человека», - сказал Ричард Х. Эбрайт, профессор химии и химической биологии Совета управляющих и директор лаборатории Института микробиологии Ваксмана в Рутгерс-Нью-Брансуик, который руководил исследованием.
«Но псевдоуридимицин содержит боковую цепь, которая «выходит» за пределы сайта связывания НТФ и «касается» соседнего сайта, который присутствует в бактериальной РНК-полимеразе, но не в РНК-полимеразе человека, и, в результате, связывается более тесно связана с бактериальной РНК-полимеразой, чем с РНК-полимеразой человека», - сказал Эбрайт.
Тот факт, что псевдоуридимицин действует как ингибитор аналога нуклеозида, объясняет низкую скорость возникновения резистентности к соединению.
«Новый антибиотик взаимодействует с основными остатками сайта связывания NTP, которые нельзя изменить без потери активности РНК-полимеразы и жизнеспособности бактерий», - сказал Эбрайт. «Изменения сайта связывания NTP, которые нарушают связывание нового антибиотика, также нарушают активность РНК-полимеразы, что приводит к гибели бактерий, а не к резистентным бактериям».
«Ингибиторы-аналоги нуклеозидов, которые избирательно ингибируют вирусные нуклеотидные полимеразы, оказали революционное влияние на лечение ВИЧ-СПИДа и гепатита С», - сказал Стефано Донадио, генеральный директор NAICONS Srl., один из руководителей исследования. «Лекарства от СПИДа Зидовудин, Видекс, Зальцитабин, Ламивудин и Виреад являются ингибиторами аналогов нуклеозидов, а препараты Солвади и Харвони против гепатита С являются ингибиторами аналогов нуклеозидов."
«Ингибиторы-аналоги нуклеозидов, которые избирательно ингибируют бактериальную РНК-полимеразу, могут оказывать аналогичное преобразующее влияние на лечение бактериальных инфекций», - сказал Донадио.
«Открытие также подчеркивает важность натуральных продуктов в создании новых антибиотиков», - сказал он. «У микробов были миллиарды лет, чтобы разработать «химическое оружие» для уничтожения других микробов».