Замена одной аминокислоты в простом бактериальном белке меняет его структуру и функцию, раскрывая эффекты сложной эволюции генов, говорится в новом исследовании, опубликованном в журнале eLife. Исследование, проведенное с использованием бактерий E. coli, может помочь исследователям лучше понять эволюцию белков-транспортеров и их роль в лекарственной устойчивости.
«Мы были весьма удивлены тем, как незначительные мутации могут влиять на структуру и функцию белков-транспортеров», - сказал Нейт Траасет, доцент кафедры химии Нью-Йоркского университета и старший автор исследования.
Клетки связаны тонким мембранным слоем, который защищает их внутреннюю часть от внешней среды. Внутри этого слоя находятся белки-транспортеры, которые контролируют, какие вещества разрешено вводить и выводить из клетки. Эти переносчики активно перемещают вещества через клеточную мембрану, загружая груз на одну сторону слоя, а затем изменяя свою структуру, чтобы высвободить его на другой стороне.
Мембранные транспортеры обычно состоят из нескольких повторяющихся единиц. В более сложных переносчиках генетическая последовательность каждой из этих структурных единиц слита вместе в один ген, кодирующий белок.
Считается, что повторяющийся паттерн развился из более мелких генов мембранных белков, которые продублировались и слились вместе. Но есть ли эволюционные преимущества в том, чтобы более сложные переносчики производились из одного слитого гена?
Чтобы исследовать это, Траасет и его коллеги Морин Ленингер и Ампон (Кэлли) Сае Хер на химическом факультете Нью-Йоркского университета исследовали простой переносчик, обнаруженный в бактериях кишечной палочки, которых много в кишечнике человека и животных. Однако некоторые штаммы кишечной палочки могут вызывать серьезные заболевания и становятся все более устойчивыми к антибиотикам, что происходит, когда они выделяют токсичные соединения с помощью переносчиков в своей мембране. Транспортер кишечной палочки, называемый EmrE, содержит две идентичные белковые субъединицы, которые работают вместе, чтобы перемещать токсичные молекулы через мембрану и удалять их из клетки.
Эксперименты показали, что изменение одной аминокислоты - строительных блоков, из которых состоят белки - в одной из двух белковых субъединиц, чтобы сделать их немного отличными друг от друга, резко изменило структуру и функцию транспортера. Тонкий обмен аминокислотами нарушил баланс белков, обращенных внутрь и наружу.
Важно отметить, что изменение единственной аминокислоты изменило способность переносчика удалять токсичные химические вещества из кишечной палочки и снизило устойчивость бактерий к лекарствам, что может иметь последствия в будущем для разработки лекарств и борьбы с устойчивостью к антибиотикам.
«Хотя клиническое применение этих результатов находится в нескольких шагах, понимание эволюции переносчиков лекарств дает нам новое понимание того, как Мать-природа может использовать мутации для обеспечения лекарственной устойчивости», - сказал Траасет.
Исследователи отмечают, что эффекты незначительных изменений в одной из идентичных половин транспортера EmrE демонстрируют, насколько чувствительны мембранные транспортеры к мутациям.
«Это наблюдение может также помочь объяснить, почему эволюция отдавала предпочтение более сложным транспортерам, состоящим из слитых генов, в которых замена одной аминокислоты может изменить работу транспортера», - добавил Траасет.
Исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения (R01 AI108889 и S10OD016343) и Национальным научным фондом (MCB 1506420).