Это немного похоже на деловых партнеров: если одна из двух сторон меняет стратегию, чтобы сохранить бизнес, другая, в свою очередь, должна адаптироваться. Переход от деловых предприятий к структуре белков может показаться несколько смелым. Тем не менее, именно эта концепция «сбалансированных изменений» является руководящим принципом важного нового исследования, только что опубликованного в PNAS, журнале Национальной академии наук США.
Исследование представляет собой значительный прогресс в увлекательной и сложной проблеме того, как последовательность, структура и функция белков связаны друг с другом.
Группа ученых, состоящая из исследователей из SISSA и Университета Темпл в Филадельфии, начала свои исследования с установленного факта: в трехмерной структуре белка определенные аминокислоты взаимодействуют друг с другом настолько тесно, что мутация одной из них одной из них должны противодействовать компенсаторные мутации других, чтобы белок оставался функциональным.
Как поясняют ученые: «Проанализировав репертуар мутаций в тысячах членов белкового семейства, мы выявили так называемые «ковариации последовательностей», то есть конкретные позиции, которые демонстрируют высокую частоту парных мутаций. Из предыдущих исследований мы знаем, что когда наблюдается повторяющаяся «коммутация», два мутировавших сайта обычно находятся близко друг к другу или каким-то образом взаимодействуют. Наше новое исследование показало, что мы можем пойти еще дальше: по этим коммутациям можно раскрыть макроструктуру белка, его основные структурные и функциональные единицы».
Подход, проверенный в хорошо известных контекстах, теперь можно использовать для более надежных предсказаний структуры белков, а также для прояснения функциональных последствий структурных доменов. Фактически они обычно лежат в основе способности белков изменять конформацию, т.е. в ответ на связывание других молекул.
Как поясняют авторы нового исследования: «При изучении белков существует три основных уровня анализа: первый - последовательность аминокислот, второй - трехмерная структура, которую принимают эти нити. очень короткое время после их синтеза, в то время как третий касается их функции. В последние годы исследования были очень сосредоточены на связи последних двух аспектов. В нашем новом исследовании мы сделали шаг назад к первому уровню который, как мы показали, может предоставить нам гораздо больше информации, чем ожидалось, о двух других аспектах. Они продолжают: «Выясняется, что локальные изменения в белках могут иметь структурные последствия в гораздо большем масштабе, даже для всей молекулы. На самом деле все больше признается, что биологическая функциональность белков зависит от их совокупных структурных и динамических свойств. Мы можем использовать этот принцип, чтобы улучшить наши предсказания структуры и функции белков». Таким образом, изучая тысячи вариантов белков, принадлежащих к одному и тому же семейству, и идентифицируя пары компенсаторных мутаций, ученые смогли сделать вывод, какие группы аминокислот, вероятно, были в них. один и тот же структурный домен, даже если они были далеко друг от друга по последовательности.
Таким образом, этот анализ предоставил чрезвычайно ценную информацию о так называемых макродоменах, то есть модульных структурных блоках, составляющих белки. Но как ученые доказали, что метод работает? «Очень просто», - объясняют они. «Используя этот подход, мы сначала попытались идентифицировать структурные модули хорошо изученных белков, используя в качестве входных данных только информацию об их последовательностях и методы статистического вывода. Мы вообще не использовали их структуру в качестве входных данных, чтобы иметь возможность использовать ее апостериорно для сравнения с нашими предсказаниями. И договор был отличный. Теперь у нас есть ценный инструмент, который благодаря компьютерному статистическому анализу можно использовать для расширения наших прогностических возможностей в очень широком диапазоне областей применения, от биофизики до биомедицины».