Использование антибиотиков приводит к эпидемии устойчивости к антибиотикам, так как более восприимчивые бактерии погибают, но более устойчивые штаммы продолжают жить и размножаться. Но если антибиотики не являются панацеей от инфекционных заболеваний, то что тогда?
Исследователи Института Солка сообщают, что введение мышам диетических добавок железа позволило им пережить обычно смертельную бактериальную инфекцию и привело к тому, что последующие поколения этих бактерий стали менее вирулентными. Подход, опубликованный в журнале Cell 9 августа 2018 г., демонстрирует в доклинических исследованиях, что стратегии, не основанные на антибиотиках, такие как диетические вмешательства, могут изменить отношения между пациентом и патогенами от антагонизма к сотрудничеству.
«Антибиотики и противомикробные препараты являются одним из самых важных достижений в медицине, и нам определенно нужно продолжать усилия, направленные на разработку новых классов противомикробных препаратов», - говорит доцент Джанель Эйрес, заведующая кафедрой развития Хелен МакЛорейн и старший автор новой статьи. «Но нам нужно извлечь уроки из истории и подумать о других способах лечения инфекционных заболеваний. Наша работа предполагает, что вместо того, чтобы убивать бактерии, если мы улучшаем здоровье хозяина, мы можем укротить поведение бактерий, чтобы они не вызывают болезни, и мы действительно можем стимулировать эволюцию менее опасных штаммов».
Эйрес, пионер в изучении взаимодействия между микробами и их носителями, находит все больше доказательств того, что в дополнение к нашей иммунной системе, которая убивает патогены, у нас есть то, что она называет кооперативной системой защиты, которая укрепляет здоровье во время пребывания хозяина. -микробные взаимодействия. Например, в 2017 году ее команда обнаружила, что бактерии сальмонеллы могут преодолевать естественное отвращение хозяина к еде во время болезни, что приводит к большему количеству питательных веществ для бактерий и более мягкому заражению хозяина. А в 2015 году лаборатория Эйреса обнаружила у мышей штамм бактерий E. coli, способный повышать устойчивость животных к инфекциям легких и кишечника, предотвращая истощение - распространенную и потенциально смертельную потерю мышечной ткани, которая возникает при серьезных инфекциях..
Для текущей работы команда Эйреса изучила естественную желудочно-кишечную инфекцию у мышей, вызванную Citrobacter rodentium (CR), которая приводит к диарее, потере веса и, в крайних случаях, к смерти. (CR связан с патогенной кишечной палочкой, которая связана с отзывом пищи человеком.)
Чтобы выяснить новые механизмы системы совместной защиты, команда Солка использовала инновационный подход, названный летальной дозой 50 (LD50), которая представляет собой дозу бактерий, которая убивает 50 процентов популяции хозяина, в то время как другая половина население выживает. Используя то, что известно как подход системной биологии, они проанализировали генную активность, которая была вызвана в инфицированной здоровой популяции, по сравнению с инфицированной больной популяцией, а также с неинфицированными здоровыми мышами. Из этого анализа они обнаружили, что метаболизм железа в организме инфицированного здорового населения был повышен.
Чтобы проверить важность метаболизма железа в развитии кооперативной системы защиты во время инфекции, Эйрес и ее соавторы (включая студентку Карину Санчес, которая проводила эксперименты с Эйрес в течение двух лет до получения диплома и сейчас работает техником в лаборатории) дали популяции мышей дозу Citrobacter LD100 (которая должна убить 100 процентов популяции хозяина) и дали половине популяции обычную диету, а другую половину диету с добавлением железа в течение всего 14 дней, после чего они были возвращены к нормальное питание.
К 20-му дню все инфицированные мыши в группе без железа умерли от инфекции. Однако в группе, получавшей добавки железа, 100% инфицированных мышей были живы и здоровы даже на 30-й день. Исследователи обнаружили, что даже если они вводили животным дозу патогена, в 1000 раз превышающую LD100, двухнедельный курс железа поддерживал жизнь и здоровье животных.
Анализ тканей в ходе эксперимента показал, что обе группы инфицированных мышей имели сопоставимые уровни бактерий, но группа с железом выглядела здоровой, а группа без железа заболела. Эйрес и ее команда использовали пищевое железо в качестве инструмента для изучения механизма, с помощью которого метаболизм железа излечивает инфекцию.
Они обнаружили, что короткий курс диетического железа вызвал острое состояние резистентности к инсулину у мышей. Это уменьшило количество глюкозы (сахара), всасываемой из кишечника, увеличив количество сахара в кишечнике, которое патоген может метаболизировать. Повышенный метаболизм глюкозы не позволил патогену включить свои гены, вызывающие заболевание. Кроме того, команда обнаружила, что они могут обойтись без железа и вместо этого использовать добавки с глюкозой и достичь тех же результатов.
Интересно, что Эйрес и ее команда обнаружили, что год спустя животные, инфицированные Citrobacter и получившие один двухнедельный курс диетического железа, были живы и здоровы, и, что удивительно, все еще колонизировались патогеном в их желудочно-кишечном тракте.. «Это было так интересно для нас, потому что предполагало, что мы в основном вели эволюцию ослабленных штаммов патогена», - говорит Эйрес.
Чтобы определить, так ли это, команда секвенировала геномы Citrobacter, которые были выделены из этих животных, и обнаружила, что в генах, необходимых для возникновения болезни, бактерии накопили мутации, сделавшие эти гены нефункциональными. Это означало, что, увеличивая количество глюкозы, доступной для патогена, команда не позволяла бактериям включать гены, которые вызывают больше симптомов болезни у их хозяина. И со временем, удовлетворяя свои потребности в питании, патоген становился менее враждебным и более склонным к сотрудничеству.
В то время как ее команда обнаружила, что диетическое железо является эффективным средством лечения инфекционной диареи в своих доклинических исследованиях, Эйрес предупреждает, что железо не будет решением для всех инфекционных заболеваний. «Есть некоторые инфекции, такие как малярия, при которых введение железа было бы ужасной идеей, поскольку паразит процветает на железе», - говорит Эйрес. «Тем не менее, я очень воодушевлен нашими выводами, потому что они предполагают, что манипулирование метаболическим состоянием хозяина и патогена с помощью общих диетических элементов может быть чрезвычайно эффективным в лечении инфекций. Это означает, что мы можем лечить инфекции с помощью стратегий, которые более доступны во всем мире., - говорит Эйрес.
Группа планирует выяснить, можно ли использовать ослабленные бактериальные штаммы в качестве типа живой вакцины или (и при каких условиях) ослабленный штамм может вернуться к вирулентности или летальности.
Среди других авторов были Гриша Ю. Чен, Александрия Палаферри Шибер, Сэмюэл Э. Редфорд, Максим Н. Шохирев, Матиас Леблан и Юджунг М. Ли.
Работа финансировалась Национальным институтом здравоохранения, Фондом Номиса, премией Searle Scholar, премией Фонда Рэя Томаса Эдвардса, премией DARPA для молодых преподавателей и благотворительным фондом Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли.