Ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины обнаружили, что противовоспалительный белок NLRP12 обычно помогает защитить мышей от ожирения и резистентности к инсулину, когда они питаются пищей с высоким содержанием жиров. Исследователи также сообщили, что ген NLRP12 неактивен у людей, страдающих ожирением, что делает его потенциальной терапевтической мишенью для лечения ожирения и диабета, которые являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и других серьезных состояний.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Host & Microbe, показало, что противовоспалительный эффект NLRP12 способствует росту «хорошего» семейства кишечных бактерий, называемых Lachnospiraceae, которые производят небольшие молекулы бутирата и пропионата. которые, в свою очередь, способствуют здоровью кишечника и защищают мышей от ожирения и резистентности к инсулину.
«На ожирение влияет воспаление, а не только переедание и отсутствие физических упражнений, и это исследование показывает, что уменьшение воспаления способствует «хорошим» бактериям, которые могут помочь поддерживать здоровый вес», - сказала старший автор исследования Дженни П-Ю Тинг. Доктор философии, заслуженный профессор генетики Уильяма Р. Кенана-младшего. «На мышах мы показали, что NLRP12 уменьшает воспаление в кишечнике и в жировых тканях. Хотя прямой причинный эффект трудно продемонстрировать у людей, наши сотрудники помогли нам показать, что уровни экспрессии NLRP12 снижены у людей, которые считаются страдающими ожирением.."
У людей NLRP12 вырабатывается несколькими типами иммунных клеток и действует как тормоз чрезмерного воспаления. Тинг и его коллеги в последние годы опубликовали исследования, показывающие, что мыши, у которых отсутствует ген NLRP12, очень восприимчивы к чрезмерному воспалению, включая экспериментальное воспаление толстой кишки (колит) и связанный с ним рак толстой кишки..
В последние годы исследователи обнаружили доказательства того, что воспаление в кишечнике и там, где откладывается жир, способствует ожирению. Согласно последним правительственным оценкам, около 40 процентов взрослых и 20 процентов детей и подростков в возрасте от 2 до 19 лет в США страдают ожирением. Ожирение или даже избыточный вес могут привести к множеству других состояний, включая болезни сердца, инсульт, рак и диабет. Поэтому Тинг и его коллеги в этом исследовании стремились определить, являются ли мыши, лишенные гена NLRP12, более восприимчивыми к ожирению. Выводы показали, что да.
Ученые кормили мышей, у которых отсутствовал ген NLRP12 (мыши с нокаутом NLRP12), и обычных мышей диетой с высоким содержанием жиров в течение нескольких месяцев. Мыши с нокаутом NLRP12 ели и пили не больше, чем их здоровые собратья, но накапливали значительно больше жира и становились тяжелее. Мыши с нокаутом также показали признаки резистентности к инсулину, которая включает в себя снижение способности выводить глюкозу из кровотока и, как правило, следует за развитием ожирения..
Отсутствие NLRP12 у этих мышей привело к усилению признаков воспаления в кишечнике и жировых отложениях, но было неясно, как это привело к дополнительному увеличению веса, пока исследователи не перевели животных из одного учреждения в другое.. Следуя стандартным протоколам безопасности для предотвращения распространения болезни, исследователи давали мышам антибиотики перед перемещением.
«Мы заметили, что мыши, которых лечили антибиотиками, набрали меньше веса, чем мыши, которые остались в старом учреждении», - сказала соавтор исследования Агнешка Труакс, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Тинга во время исследования. «Это заставило нас заподозрить, что кишечные бактерии способствуют ожирению».
Дальнейшие тесты показали, что когда мышей с нокаутом NLRP12 содержали в условиях, свободных от бактерий, мыши не набирали вес, потому что не было бактерий. Дефицит NLRP12 не имел большого значения. Это говорит о том, что «плохие» бактерии вызывали избыточный вес во время диеты с высоким содержанием жиров.
Примечательно, что нокаутированные мыши также были защищены от избыточного набора веса, когда их содержали вместе с контрольными мышами, намекая на то, что «хорошие» бактерии от контрольных мышей проникали в них и помогали защитить их.
Ученым известно, что диеты с высоким содержанием жиров по сравнению с диетами с низким содержанием жиров, как правило, уменьшают разнообразие видов бактерий в кишечнике, подавляя некоторые виды и позволяя нескольким другим аномально размножаться. Исследователи из Университета Северной Каролины подтвердили это на своих мышах с высоким содержанием жиров и обнаружили, что потеря бактериального разнообразия была намного сильнее у мышей с нокаутом Nlrp12.
Эксперименты показали, что воспаление, вызванное диетой с высоким содержанием жиров и усугубленное отсутствием NLRP12, было основной причиной этого сдвига. Уничтожение конкурирующих видов бактерий привело к резкому увеличению количества бактерий семейства Erysipelotrichaceae. Эти микробы становились все более заметными по мере обострения воспаления кишечника и усугубляли прибавку в весе из-за диеты с высоким содержанием жиров, когда их помещали в кишечник мышей, в остальном свободных от микробов..
Напротив, семейство бактерий Lachnospiraceae, которые, как правило, вымирали у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, оказались очень полезными. Исследователи кормили Lachnospiraceae мышам с нокаутом NLRP12 до и в течение трех недель употребления пищи с высоким содержанием жиров и обнаружили, что эти «хорошие» бактерии уменьшают воспаление кишечника, устраняют гегемонию вредных Erysipelotrichaceae и способствуют большему бактериальному разнообразию. Lachnospiraceae также в значительной степени защищали животных от ожирения и связанной с ним резистентности к инсулину.
«Все воспалительные и метаболические изменения, которые мы наблюдали у мышей с нокаутом NLRP12 во время диеты с высоким содержанием жиров, по существу обратились вспять, когда мы повторно дали Lachnospiraceae», - сказал Труакс..
Lachnospiraceae содержат ферменты, которые превращают углеводы и клетчатку в небольшие молекулы, называемые короткоцепочечными жирными кислотами (КЦЖК). Ученые заметили, что два из них, бутират и пропионат, появлялись в значительно большем количестве, когда уровень Lachnospiracea повышался. Известно, что бутират и пропионат обладают противовоспалительными свойствами, которые способствуют здоровью кишечника. Команда UNC давала эти SCFAs мышам с нокаутом NLRP12 и обнаружила, что SCFAs защищают животных от отсутствия NLRP12 так же хорошо, как Lachnospiraceae..
Бутират, пропионат и другие короткоцепочечные жирные кислоты уже широко доступны в качестве пищевых добавок. Но относятся ли эти результаты на мышах к людям? Дальнейший тест показал, что они есть. Сотрудничающие ученые Михай Нетеа, доктор медицины, доктор философии, и Ринке Стиенстра, доктор философии, из Медицинского центра Университета Радбауд в Нидерландах исследовали жировые клетки пациентов с ожирением и обнаружили, что чем выше показатель ожирения - индекс массы тела - тем ниже активность. гена NLRP12, как правило, были.
Таким образом, лечение людей «хорошими» бактериями или полезными короткоцепочечными жирными кислотами, которые они производят, однажды может стать относительно недорогой стратегией борьбы с ожирением, а также с диабетом и другими заболеваниями, вызванными ожирением. Тинг и его коллеги планируют продолжить свои исследования в этом направлении.
Соавтором статьи был Лян Чен, доктор философии, который во время исследования был аспирантом в лаборатории Тинга. Другими следователями были Джейсон В. Там, Нин Ченг, Хао Го, Алисия Коблански, Вей-Чун Чоу, Джастин Э. Уилсон, В. Джун Брики, Алекс Петручелли, Ронгронг Лю, Дэниел Э. Купер, Р. Бальфур Сартор, Стефани. А. Монтгомери и Розалинд А. Коулман из UNC-Chapel Hill, а также Марк Дж. Кенигскнехт и Винсент Б. Янг из Мичиганского университета.
Финансирование предоставили Национальные институты здравоохранения (CA156330, AI029564, P01DK0947795, T32-DK00773719, F-F32-DK098916-02), Американское онкологическое общество и Нидерландская организация научных исследований.