Исследовательская группа Northwestern Engineering во главе с профессором Джулиусом Лаксом открыла новое понимание того, как молекулы РНК действуют как клеточные «биосенсоры», чтобы отслеживать и реагировать на изменения в окружающей среде, контролируя экспрессию генов. Полученные результаты могут повлиять на разработку будущих РНК-специфических терапевтических средств, а также новых инструментов синтетической биологии, которые измеряют присутствие токсинов в окружающей среде.
Молекулы РНК играют ключевую роль в хранении и распространении генетической информации, такой как ДНК, а также выполняют функции, важные для живых систем, таких как белки. В основе его функции лежит способность складываться в замысловатые формы в стиле оригами внутри клетки.
Используя высокопроизводительную технологию секвенирования следующего поколения, разработанную в его лаборатории, которая химически отображает динамические формы, в которые складываются РНК, Лакс обнаружил сходство в тенденциях складывания среди семейства молекул РНК, называемых рибопереключателями. Рибопереключатели действуют как естественные биосенсоры для контроля внутреннего и внешнего состояния клеток. Когда рибопереключатель связывается с молекулой, она меняет свою форму, вызывая изменение экспрессии генов.
«Эти рибопереключатели эволюционировали, чтобы складываться в очень специфические формы, чтобы они могли распознавать другие соединения, изменять свою форму, когда они связываются с ними, и в конечном итоге вызывать изменение экспрессии генов», - сказал Лакс, доцент кафедры и профессор химическая и биологическая инженерия в Инженерной школе Маккормика.«Мало изучено, как именно они могут складываться и приспосабливаться к этим формам, особенно потому, что они делают это до того, как РНК полностью сформированы. способ сделать это аналогичным образом и эффективно».
Доклад с изложением работы под названием «Механизм смещения лигандных цепей для контроля транскрипции ZTP Riboswitch» был опубликован 21 октября в журнале Nature Chemical Biology. Исследование также было опубликовано в разделе журнала «Новости и мнения».
Lucks был корреспондентским автором статьи, а Эрик Стробель, научный сотрудник группы Lucks, работавшей в докторантуре Бекмана, был ведущим автором исследования. Аспиранты Кэтрин Берман и Луи Ченг, а также приглашённый аспирант Пол Карлсон из Lucks Lab также внесли свой вклад в исследование.
Исследование основано на прошлых исследованиях, в которых Лакс и его команда разработали платформу, которая обеспечивает сверхвысокое разрешение представления изменения формы РНК по мере синтеза РНК.
Поиск складных сходств
Ранее Лакс и его команда использовали свою систему высокого разрешения для изучения того, как рибопереключатель улавливает ион фтора. В статье для журнала Nature Chemical Biology он применил эту систему к рибопереключателю, отвечающему за определение естественной молекулы клеточного алармона, называемой ZTP, которая, по словам Лакса, действует как «спусковой крючок» в клетках.
Несмотря на структурные и функциональные различия между рибопереключателями и их соответствующими целевыми соединениями, Лакс обнаружил, что в обоих случаях рибопереключатели следовали одному и тому же пути сворачивания - серии форм, через которые проходит молекула РНК по мере ее синтеза.
Используя высокопроизводительную технологию секвенирования нового поколения, профессор Джулиус Лакс обнаружил сходство в тенденциях к сворачиванию среди семейства молекул РНК, называемых рибопереключателями.
После образования РНК они сразу же складываются в форму, которая распознает молекулу. Если молекула есть, форма фиксируется и сохраняет структуру, - сказал Лакс. - Если молекулы нет, РНК распутывается. Мы обнаружили, что это произошло в обоих случаях.
«Неважно, пытаетесь ли вы сделать оригами журавля или лягушку, первые несколько шагов практически одинаковы», - добавил он. «Хотя эти РНК выглядят по-разному, они удивительно похожи, если разбить их на последовательность инструкций по сворачиванию. Обнаружение связей с этими общими функциями закладывает основу для кодирования этих принципов в качестве элементов дизайна, когда мы хотим использовать их для наших собственных целей. использует."
Эти виды использования могут включать будущие стратегии доставки лекарств. В то время как многие терапевтические средства предназначены для лечения заболеваний, вызванных неправильным сворачиванием белков, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, Лакс считает, что работа его лаборатории может помочь в лечении заболеваний, которые, как считается, запускаются на уровне РНК, включая спинальную мышечную атрофию, нервно-мышечное расстройство, вызванное неправильный сплайсинг гена SMN.
«Возможно, вы захотите изучить не только окончательную структуру молекулы РНК, потому что все они складываются в какую-то структуру, но также и процесс складывания, чтобы получить эту структуру», - сказал он..
Выводы также представляют собой положительный шаг к использованию возможностей РНК в качестве природного биосенсора. Работая с Северо-Западным центром синтетической биологии и Центром исследования воды, Лакс и его лаборатория изучают, как рибопереключатели можно использовать на недорогих платформах синтетической биологии для обнаружения токсинов в окружающей среде, влияющих на такие области, как здоровье сельскохозяйственных культур и качество воды.
«По мере того, как мы узнаем больше об архитектуре, лежащей в основе работы РНК, мы будем стремиться понять, как заставить их работать лучше», - сказал Лакс. «Возможно, природа эволюционировала таким образом, чтобы заставить их делать что-то одно, но мы хотим, чтобы они работали на нас быстрее или с большей чувствительностью. эти принципы."