Стена, которая окружает бактерии, чтобы защитить их от внешних атак, долгое время была дразнящей мишенью для лекарственной терапии. Действительно, некоторые из самых надежных антибиотиков современной медицины разоружают вредные бактерии, разрушая белки, которые создают их защитную броню.
На протяжении десятилетий ученые знали только об одном семействе белков стенообразования. Затем, в 2016 году, группа ученых из Гарвардской медицинской школы обнаружила, что ранее не подозревавшееся семейство белков, регулирующих деление и форму клеток, обладает секретным умением: строить бактериальные стенки.
Теперь, в другом научном исследовании, впервые описанном 28 марта в журнале Nature, члены той же исследовательской группы выявили молекулярные строительные блоки - и структурное слабое место - ключевого члена этого семейства.
«Наши последние результаты раскрывают молекулярную структуру RodA и определяют целевые точки, в которых новые антибактериальные препараты могут связывать и нарушать его работу», - сказал старший исследователь Эндрю Круз, доцент кафедры биологической химии и молекулярной фармакологии Гарвардской медицинской школы..
Новый профилированный белок, RodA, принадлежит к семейству, известному как белки SEDS, присутствующие почти во всех бактериях. Почти повсеместное распространение SEDS делает эти белки идеальными мишенями для разработки антибиотиков широкого спектра действия, которые разрушают их структуру и функции, эффективно нейтрализуя ряд вредных бактерий.
Слабое звено
В своей более ранней работе ученые показали, что RodA строит клеточную стенку, связывая большие молекулы сахара с кластерами аминокислот. Созданная однажды стенка окружает бактерию, сохраняя ее структурную неповрежденность и одновременно отталкивая токсины, лекарства и вирусы.
Последние открытия, однако, сделали шаг вперед и выявили потенциальное слабое звено в структуре белка.
В частности, молекулярный профиль белка обнаруживает структурные особенности, напоминающие другие белки, архитектуру которых разобрал Крузе. Среди них клеточные рецепторы для нейротрансмиттеров ацетилхолина и адреналина, на которые успешно воздействуют лекарства, повышающие или снижающие уровень этих химических веществ, передающих нервные сигналы, для лечения целого ряда состояний, включая сердечные и респираторные заболевания..
Внимание ученых привлекла одна особая особенность - карманообразная полость, обращенная к внешней поверхности белка. По словам исследователей, размер и форма полости, а также тот факт, что она доступна снаружи, делают ее особенно привлекательной мишенью для наркотиков.
«Что нас воодушевляет, так это то, что этот белок имеет довольно дискретный карман, который выглядит так, как будто на него можно легко и эффективно нацелиться с помощью лекарства, которое связывается с ним и мешает способности белка выполнять свою работу», - говорится в исследовании. со-старший автор Дэвид Руднер, профессор микробиологии и иммунобиологии Гарвардской медицинской школы.
В ходе ряда экспериментов исследователи изменили структуру RodA у двух видов бактерий - хрестоматийных представителей двух широких классов, составляющих большинство болезнетворных бактерий. Одной из них была кишечная палочка, которая принадлежит к классу организмов с двойной клеточной мембраной, известных как грамотрицательные бактерии, названные так из-за реакции на окрашивание теста, используемого в микробиологии. Другой бактерией была Bacillus subtilis, одномембранный организм, принадлежащий к так называемым грамположительным бактериям.
Когда исследователи вызвали даже незначительные изменения в структуре полости RodA, белок потерял способность выполнять свою работу. Клетки E. coli и B. subtilis с нарушенной структурой RodA быстро увеличивались в размерах и деформировались, в конечном итоге лопались и вытекали их содержимое.
«Химическое соединение - ингибитор - которое связывается с этим карманом, будет препятствовать способности белка синтезировать и поддерживать бактериальную стенку», - сказала первый автор исследования Меган Шодт, научный сотрудник Гарвардской медицинской школы. «Это, по сути, сломало бы стену, ослабило бы клетку и вызвало каскад, который в конечном итоге привел бы ее к гибели».
Кроме того, поскольку белок высоко консервативен у всех видов бактерий, открытие ингибирующего соединения означает, что, по крайней мере теоретически, лекарство может работать против многих видов вредоносных бактерий.
«Это подчеркивает красоту сверхосновных научных открытий», - сказал соавтор исследования Томас Бернхардт, профессор микробиологии и иммунобиологии Гарвардской медицинской школы. «Вы добираетесь до самого фундаментального уровня вещей, которые встречаются у всех видов, и когда что-то работает у одного из них, скорее всего, это будет работать у всех."