Антибиотики по-прежнему являются самым важным оружием в борьбе с бактериальными инфекциями. Но у медицинской науки заканчиваются «боеприпасы» из-за все более и более часто встречающихся сопротивлений. Ученые из Мюнхенского технического университета и Института молекулярной физиологии имени Макса Планка выяснили структуру протеолитического комплекса ClpX-ClpP. Это ключ к разработке инновационных антибиотиков, нацеленных на процесс деградации дефектных белков в бактериях.
Почти 700 000 человек в Европе ежегодно страдают от инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам патогенами; примерно 33 000 из них умирают. Несмотря на эту огромную и глобально растущую опасность, за последние несколько десятилетий было разработано и одобрено очень мало новых антибиотиков.
Улучшения не предвидится. Вот почему необходимо срочно искать новые точки атаки болезнетворных бактерий и разрабатывать новые антибиотики, использующие эти слабые места.
Новый механизм действия уничтожает бактерии
Особенно многообещающей точкой атаки для антибактериальной терапии является протеолитический фермент ClpP: с одной стороны, он играет важную роль в бактериальном метаболизме, а с другой стороны, обеспечивает контролируемую деградацию дефектных белков.
Но для этой цели в качестве стартовой помощи требуется белок ClpX. В комплексе с ClpP ClpX идентифицирует белки, которые должны быть расщеплены, разворачивает их и направляет в бочкообразную камеру деградации.
Ученые группы под руководством профессора Стефана Зибера из Мюнхенского технического университета (TUM) и профессора Стефана Раунсера, директора Института молекулярной физиологии им. Макса Планка в Дортмунде, выяснили трехмерную структуру протеолитический комплекс ClpX-ClpP впервые и тем самым заложил важную основу для будущих фармакологических стратегий.
Новый класс потенциальных антибиотиков - так называемые ацилдепсипептидные (ADEP) антибиотики - также вызывает неконтролируемую деградацию через ClpP без поддержки ClpX. В результате разрушаются и жизненно важные белки, что приводит к летальным последствиям для бактерий.
Этот уникальный механизм действия обладает значительным инновационным потенциалом в борьбе с болезнетворными бактериями. Если обычные антибиотики действуют через торможение жизненных процессов, то в данном случае антибактериальный эффект достигается за счет активации процесса.
Обезвреживание бактерий
В дополнение к деградации дефектных белков, ClpP также является решающим регулятором в производстве арсенала бактериальных токсинов, которые в первую очередь ответственны за патогенное действие многих патогенов.
В ТУМ группа под руководством профессора Стефана Зибера в течение многих лет успешно исследует протеазу ClpP и уже разработала большое количество мощных ингибиторов ClpP и ClpX, которые останавливают выработку бактериальных токсинов и могут поэтому более или менее разоружить их. Доре Балог удалось получить и стабилизировать комплекс ClpX-ClpP.
Новые возможности благодаря выяснению структуры ClpX-ClpP
Но до недавнего времени структура комплекса ClpX-ClpP еще не могла быть выяснена в деталях. Д-р Кристос Гацогианнис, исследователь группы под руководством профессора Стефана Раунсера из MPI молекулярной физиологии, теперь добился этого с помощью криогенной электронной микроскопии.
С помощью этой технологии они смогли продемонстрировать, что ADEP и ClpX стыкуются с ClpP в одном и том же месте, но по-разному контролируют процесс деградации белка: тогда как ClpX не приводит к изменению структуры ClpP., ADEP приводит к непреднамеренному открытию комплекса. В результате интактные белки также деградируют неконтролируемым образом и без поддержки ClpX.
Выяснение этого механизма исследовательскими группами из Дортмунда и Мюнхена является важной вехой на пути к разработке инновационных антибиотических веществ, нацеленных на ClpP.