Одним из способов, с помощью которого клетки должны надежно сдерживать количество специфических белков в любое желаемое время, является контроль над деградацией мРНК. Поскольку хвост мРНК играет роль в этом процессе, биологи из Центра исследований РНК Института фундаментальных наук (IBS, Южная Корея) определили, как смешанные хвосты, состоящие из разных нуклеотидов, дольше защищают мРНК от деградации. Эти результаты, опубликованные в журнале Science, могут по-новому взглянуть на наше понимание регуляции генов в здоровых и болезненных состояниях.
мРНК - тонкая молекула, выполняющая важную функцию; он выводит генетическую информацию, содержащуюся в ДНК, из ядра для производства белков. Когда ген транскрибируется в информационную РНК (мРНК), мРНК снабжена хвостом, который действует как щит против преждевременной деградации.
До недавнего времени считалось, что хвосты мРНК представляют собой просто цепь из сотен аденозин (А) монофосфатных нуклеотидов, и поэтому их обычно называли поли(А) хвостом. Определенные ферменты удлиняют и укорачивают хвост, добавляя и обрезая А с его конца: поли(А) полимеразы добавляют цепь примерно из 200 А; а деаденилазы, такие как комплекс CNOT, со временем обрезают поли(А)-хвосты, начиная с А на кончике хвоста.
В 2014 году исследователи IBS обнаружили, что хвост мРНК не ограничивается буквами А. Они разработали высокопроизводительный метод секвенирования TAIL-seq для точного измерения длины поли(А)-хвостов в масштабе всего генома. Они обнаружили, что другие нуклеотиды, кроме A, такие как гуанозин (G), уридин (U) и цитозин (C), украшали хвостовой конец. О смешанных хвостах сообщалось у эволюционно широкого круга видов, включая людей, мышей, лягушек и рыб, что придает еще большую важность этой теме.
В этом текущем исследовании исследователи IBS обнаружили, что некоторые ферменты, которые вставляют А в хвост, способны также добавлять G, U и C, создавая смешанный хвост. В частности, нуклеотидилтрансфераза TENT4A/B периодически добавляет G при удлинении хвоста мРНК. Интересно, что в ячейках буквы G расположены в основном в самом конце хвоста или в предпоследней позиции. Это можно объяснить тем фактом, что ферменты, обрезающие поли(А)-хвосты, останавливаются, когда сталкиваются с G, а не с А на конце хвоста. Другими словами, исследовательская группа обнаружила, что добавление G может замедлить обрезку хвоста, тем самым защищая его.
«Неаденозины, добавляемые TENT4A/B, обладают значительным тормозящим эффектом. Всего одного достаточно, чтобы противодействовать триммерным ферментам поли(А) и стабилизировать мРНК», - объясняет Янг-сук Ли, один из авторов исследования. исследование. мРНК со смешанными хвостами действительно были снижены в клетках, лишенных TENT4A/B.
Хвост мРНК считался чистым отрезком буквы А с небольшим информационным содержанием, за исключением его длины. Однако это исследование доказывает, что даже хвосты одинаковой длины могут иметь разный состав, а смешанный хвост деградирует медленнее, чем чистый поли(А)-хвост», - объясняет КИМ Нарри, корреспондент, автор исследования и директор Центра. Благодаря этому исследованию мы можем понять историю жизни сложной мРНК, открыв новый тип механизма защиты мРНК, который был неизвестен ранее».
В будущем команда хотела бы расширить свои исследования на различные биологические системы и понять, как неправильное поведение хвостовых механизмов может привести к различным заболеваниям. Кроме того, они хотели бы разработать основанный на РНК метод генной терапии, в котором используется эффект смешанного хвоста в клетках для повышения стабильности мРНК.