Исследователи Penn Medicine выделили бактериальный фермент, ответственный за дисбаланс микробиома кишечника, связанный с болезнью Крона. Новое исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Science Translational Medicine, предполагает, что уничтожение значительной части бактерий в кишечном микробиоме, а затем повторное введение определенного типа «хороших» бактерий, в которых отсутствует этот фермент, известный как уреаза, может быть эффективным подходом к лучшему лечению этих заболеваний.
«Поскольку в этом процессе участвует один фермент, это может быть целенаправленным решением», - сказал старший автор исследования, Гэри Д. Ву, доктор медицинских наук, заместитель руководителя отдела исследований гастроэнтерологии в Перельмана в Медицинской школе Пенсильванского университета. «Идея заключалась бы в том, что мы могли бы «спроектировать» состав микробиоты каким-то образом, в котором отсутствует этот конкретный».
Дисбаланс в кишечном микробиоме - больше «плохих» бактерий, чем «хороших» - известен как дисбиоз, который вызван стрессовыми факторами окружающей среды, такими как воспаление кишечника, антибиотики или диета. Считается, что дисбактериоз кишечника способствует развитию болезни Крона и других заболеваний, но механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, не до конца понятны исследователям, стремящимся установить более здоровый бактериальный баланс для пациентов. Болезнь Крона - это воспалительное заболевание кишечника, от которого в США страдает почти миллион детей и взрослых.
В ходе серии исследований на людях и мышах исследователи обнаружили, что тип «плохих» бактерий, известных как протеобактерии, питающиеся мочевиной, продуктом жизнедеятельности, который может вернуться обратно в толстую кишку, играет важную роль в развитие дисбактериоза.
"Плохие" бактерии, содержащие фермент уреазу, превращают мочевину в аммиак (метаболизм азота), который затем повторно поглощается бактериями с образованием аминокислот, связанных с дисбактериозом при болезни Крона. «Хорошие» бактерии могут не реагировать подобным образом и, таким образом, могут служить потенциальным терапевтическим подходом для приведения микробиома в более здоровое состояние и лечения болезней.
«Исследование важно, потому что оно показывает, что перемещение азота в бактерии является важным процессом в развитии дисбактериоза», - сказал Ву. «Это также доказывает, что использование одного фермента может изменить весь состав кишечной микробиоты».
Исследование было проведено Ву и его коллегами из Penn Medicine and Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) в рамках программы микробиома PennCHOP при финансовой поддержке Фонда Крона и Колита.
Чтобы изучить роль метаболизма азота в дисбактериозе, исследователи провели метаболомный анализ, характеризующий малые молекулы в образцах фекалий 90 пациентов с болезнью Крона из Педиатрического продольного исследования элементарной диеты и состава микробиоты стула (PLEASE) и 26 здоровых детей.
Результаты показали, что фекальные аминокислоты, образующиеся в результате бактериального метаболизма азота, в значительной степени связаны с болезнью Крона, дисбактериозом и обилием протеобактерий у пациентов. Это побудило исследователей отслеживать активность метаболизма азота на моделях мышей, чтобы выявить механизмы, которые могут быть мишенями для лечения заболеваний.
Чтобы показать, что уреаза регулирует бактериальный метаболизм азота и приводит к дисбактериозу, необходимо было очистить планшет микробиома, прежде чем микробиоте можно было придать определенную конфигурацию. Исследователи ранее показали, что предварительная обработка мышей антибиотиками (ванкомицином и неомицином) и полиэтиленгликолем (ПЭГ), средством для очистки кишечника, используемым пациентами при подготовке к колоноскопии, значительно снизила бактериальную нагрузку, достаточную для создания возможности для вновь введенного бактериального сообщества. сами.
Используя этот подход, в текущем исследовании исследователи показали, что инокуляция предварительно обработанных мышей одним видом бактерий, Escherichia coli, существенно изменила микробиом кишечника в зависимости от присутствия уреазы. У мышей, которым инъецировали уреазоотрицательную E. coli, дисбактериоз не возникал, в то время как у мышей с уреазоположительной E. coli это происходило. Уреазоположительные E. coli также усугубляли колит у мышей.
Подобно мышам, лечение пяти человек теми же двумя антибиотиками и ПЭГ также успешно снизило бактериальную нагрузку в их кишечном тракте в 100 000 раз, что позволяет предположить, что можно было бы спроектировать состав кишечной микробиоты. у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.
«Теперь, когда мы можем эффективно уменьшить бактериальную нагрузку у людей, теперь возможно изменить конфигурацию микробиоты, подобно тому, что мы достигли на мышах», - сказал Ву. «Несмотря на то, что мы стали ближе, предстоит еще много работы».
На самом деле, команда Penn и CHOP в настоящее время проводят терапевтическое клиническое исследование у пациентов с рефрактерной болезнью Крона, используя стратегию, основанную на данных этого исследования, которое направлено на глубокое изменение микробиоты кишечника.
«Результаты этого исследования и анализ собранных биообразцов станут важным первым шагом в создании технологической платформы для создания полезного состава кишечной микробиоты для лечения воспалительных заболеваний кишечника», - сказал Ву.