Нерегулируемое клеточное деление является отличительной чертой рака, и один из ключевых белков, участвующих в контроле клеточного деления, называется FoxM1. Аномальная активация FoxM1 является общей чертой раковых клеток и коррелирует с плохим прогнозом, метастазированием и резистентностью к химиотерапии.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Круз определили структуру этого белка - своего рода «главного переключателя» для клеточного деления - в его неактивной или «выключенной» конформации. Это новое понимание структуры FoxM1 в конечном итоге может быть использовано для разработки новых лекарств, которые стабилизируют белок в его неактивном состоянии и тем самым останавливают неконтролируемую пролиферацию раковых клеток.
Сет Рубин, профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Круз, объяснил, что FoxM1 является «фактором транскрипции», белком, который контролирует активность определенных генов.
«Когда клетка собирается делиться, необходимо произвести множество белков, и FoxM1 контролирует все гены для этих белков», - сказал Рубин. «Поскольку раковые клетки постоянно размножаются и делятся, им необходимо активировать FoxM1, поэтому он уже давно является мишенью для разработки лекарств».
Новое исследование проводилось в тесном сотрудничестве между лабораторией Рубина и лабораторией Николаоса Сгуракиса, доцента кафедры химии и биохимии. После определения структуры белка в «выключенном» состоянии команда выяснила, как он переключается из заторможенной конформации в активированное или «включенное» состояние. Исследователи опубликовали свои выводы 28 мая в журнале eLife.
Исследование показало, что два отдельных домена белка FoxM1 взаимодействуют и связываются друг с другом в заторможенной конформации. Исследование также показало, что два домена разделяются и теряют свою структуру при активации белка. Большинство белков складываются в упорядоченную трехмерную структуру, что является ключом к их функции, но некоторые белки функционируют как неупорядоченные линейные молекулы без какой-либо конкретной трехмерной структуры.
«Одна вещь, в которой неупорядоченное состояние хорошо, - это взаимодействие с другими белками», - сказал Рубин. «У FoxM1 все неактивное состояние сворачивается само по себе. Когда оно активируется, оно становится неупорядоченным, а затем может рекрутировать другие белки, необходимые для включения экспрессии генов. быть общим механизмом того, как факторы транскрипции переключаются из выключенного состояния в активное состояние».
Из предыдущих исследований было известно, что FoxM1 активируется ферментами киназами, которые добавляют фосфорильные группы к определенным участкам белка. Команда Рубина обнаружила, что фосфорилирование FoxM1 в одном конкретном сайте вызывает диссоциацию двух доменов и что оба домена затем становятся структурно неупорядоченными.
«Знание структуры ингибированного состояния белка действительно открывает путь к поиску соединений, которые могут его стабилизировать», - сказал Рубин. «Помимо разработки лекарств, с точки зрения понимания того, как работают факторы транскрипции, открытие этого перехода из упорядоченного состояния в неупорядоченное является важным достижением».
Определение структуры было непростым, сказал он. Исследователи использовали технику под названием ЯМР-спектроскопия, воспользовавшись преимуществами нового мощного прибора в ЯМР-центре Калифорнийского университета в Санта-Круз. Первоначальная работа Рубина над FoxM1 финансировалась за счет гранта от Группы по борьбе с раком Санта-Крус. Новое исследование было поддержано грантами Национального института здравоохранения, Американского онкологического общества и фонда Alex's Lemonade Stand Foundation.