Грибы являются богатым источником природных молекул для разработки лекарств, но многочисленные проблемы оттолкнули фармацевтические компании от использования этого изобилия. Теперь ученые из Северо-Западного университета, Университета Висконсин-Мэдисон и биотехнологической компании Intact Genomics разработали технологию, которая использует геномику и анализ данных для эффективного поиска молекул, продуцируемых плесенью, для поиска новых потенциальных лекарств - возможно, даже следующего пенициллина.
«Открытие лекарств должно вернуться к природе, а плесень - это золотая жила для новых лекарств», - сказал Нил Л. Келлехер, химик-биолог из Северо-Западного университета. «Мы создали новую платформу, которую можно масштабировать для промышленности, чтобы обеспечить настоящий источник новых лекарств. Вместо повторного открытия пенициллина наш метод систематически извлекает новые ценные химические вещества и гены, которые их производят. Затем их можно подробно изучить."
Келлехер является заведующим кафедрой наук о жизни Уолтера и Мэри Э. Гласс в Колледже искусств и наук Вайнберга и директором Центра передового опыта в области протеомики.
Ученые считают, что существуют тысячи или даже миллионы грибковых молекул, которые ждут своего открытия и принесут огромную пользу для здоровья, общества и экономики. Новая технология систематически идентифицирует мощные биоактивные молекулы микробного мира, отточенные тысячелетиями эволюции, для новых потенциальных лекарств. Эти небольшие молекулы могут привести, например, к новым антибиотикам, иммунодепрессантам и методам лечения высокого уровня холестерина.
В течение четырех лет Келлехер сотрудничал с Нэнси П. Келлер, профессором микологии Роберта Л. Метценберга и Кеннета Б. Рапера в Висконсине, а также с коллегами из Intact Genomics в Сент-Луисе над разработкой технологии под названием FAC. -MS (грибковые искусственные хромосомы с метаболической оценкой).
В недавней работе исследователи применили свой усовершенствованный метод к трем различным видам грибов и обнаружили 17 новых натуральных продуктов из 56 кластеров генов, которые они исследовали с помощью нового процесса. Это 30% попаданий, что, по словам Келлехера, «абсолютно феноменально».
Исследование будет опубликовано 12 июня в журнале Nature Chemical Biology. Келлехер, Келлер и Ченгцан С. Ву из Intact Genomics являются соответствующими авторами статьи.
«Грибы производят эти натуральные продукты не просто так, и многие из них являются противомикробными», - сказал Келлер, профессор медицинской микробиологии, иммунологии и бактериологии в Висконсине.«Они используются в качестве оружия для уничтожения или замедления роста других грибков, бактерий или любых других конкурирующих микробов в той области, где грибок хочет расти. Грибковые соединения являются основным источником различных лекарств».
Каждое из трех учреждений сыграло ключевую роль в разработке FAC-MS. Трехступенчатая система использует геномику и молекулярную биологию для идентификации и захвата больших участков грибковой ДНК, называемых генными кластерами, которые, скорее всего, будут производить новые интересующие молекулы, помещает ДНК в модельный грибок, который легко растет в лаборатории, а затем анализирует химические продукты с помощью масс-спектрометрии и анализа данных.
Ученые, использующие виды грибов для открытия лекарств, недавно столкнулись с рядом проблем: низкая скорость, с которой исследователи могут систематически разблокировать грибковые соединения; повторное открытие старых соединений, таких как пенициллин; разница между тем, что может производить грибок, и тем, что он делает на самом деле; и способность знать, когда у вас есть новое химическое вещество, в отличие от тысяч более приземленных соединений, которые производят клетки.
Команда Northwestern-Wisconsin-Intact Genomics работала над решением этих проблем, чтобы значительно повысить производительность идентификации новых химических веществ и кластеров генов, ответственных за их производство.
«Поскольку эти молекулы происходят из биологической системы, они, как правило, более сложны, чем новая молекула, созданная в фармацевтической лаборатории», - сказал Кеннет Д. Клевенджер, лауреат премии Национальной исследовательской службы Национального института здравоохранения. Постдокторский научный сотрудник лаборатории Келлехера на Северо-Западе и первый автор исследования. «Молекулы грибов предрасположены к взаимодействию с клетками и белками, так что в этом смысле они перспективны. Мы надеемся, что мы найдем полезную биологическую активность, которая может привести к новым лекарствам».
Большой прогресс в исследовании Nature Chemical Biology, по словам исследователей, заключается в том, сколько кластеров генов им удалось проанализировать в одном исследовании. Вместо того, чтобы сообщать только об одном или двух, они собрали 56 кластеров генов, извлекли 17 новых натуральных продуктов и выбрали один для тщательной характеристики, который они назвали валактамидом.
«Мы разработали методологию, с помощью которой мы можем взять все 56 генных кластеров грибов, упаковать их и пройти через процесс, в котором мы можем попытаться выразить их все», - сказал Джин Ву Бок, старший научный сотрудник в лаборатории Келлера в Висконсине и первого автора исследования.
Если довести до промышленного масштаба, новый процесс FAC-MS поможет приручить дикие плесени, чтобы оживить поиск лекарств с помощью соединений из мира природы.