Св. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда показали, что IRGB10, важный белок, индуцируемый сигнальным белком интерфероном, необходим для активации чувствительных к опасности белков в цитоплазме клеток.
Исследователи из Детской исследовательской больницы Св. Иуды обнаружили, как сигналы от инфекционных бактерий попадают в цитоплазму клеток-хозяев, чтобы активировать инфламмасомы, борющиеся с болезнями. Инфламмасомы - это белковые механизмы в клетке, которые служат «датчиками опасности» для инфекции и запускают быструю иммунную защиту от патогенов. Результаты опубликованы сегодня в Интернете в журнале Cell..
Исследователи под руководством Тирумалы-Деви Каннеганти, доктора философии, члена Отделения иммунологии Сент-Джуда, показали, что индуцируемый интерфероном белок, называемый IRGB10, необходим для активации инфламмасом. «Исследователи уже давно знают, что бактериальные лиганды или сигналы должны попасть в цитоплазму клеток, чтобы активировать инфламмасомы. Однако механизм, с помощью которого эти сигналы высвобождаются и представляются борющимся с болезнью сенсорам инфламмасом, неясен», - сказал Каннеганти..
За последние 15 лет в клетках было идентифицировано около пяти различных типов инфламмасом, борющихся с патогенами. В текущем исследовании ученые изучили, как различные бактерии вызывают защитные реакции в макрофагах костного мозга у мышей. Ученые обнаружили, что IRGB10 необходим для активации двух инфламмасом. Когда клетки подвергались воздействию патогена Francisella novicida, активировалась инфламмасома AIM2 - сенсор, обнаруживающий ДНК вторгшихся бактерий. F. novicida является высокоинфекционным патогеном, вызывающим кроличью лихорадку, потенциально смертельную болезнь у людей. Когда клетки столкнулись с другим патогеном, Escherichia coli, инфламмасома NLRP3, чувствительная к липополисахаридам, «запустилась» в действие. E. coli является широко распространенной бактерией, и некоторые ее штаммы могут вызывать пищевое отравление. Участие различных инфламмасом показывает, что организм готов быстро реагировать на присутствие ряда патогенов и сенсорных молекул, таких как ДНК или сахара, которые высвобождаются при разрушении вторгшихся бактерий.
Совместными первыми авторами статьи были Си Мин Ман, доктор философии, и Раджендра Карки, доктор философии, оба научные сотрудники с докторской степенью в Сент-Джуд. «Когда IRGB10 локализуется на мембране бактериальной клетки, он запускает процесс разрушения бактериального захватчика. Это высвобождает ДНК или липополисахарид из патогенов, которые в конечном итоге достигают инфламмасом и вызывают их действие», - сказал Мэн. Карки добавил: «Мы думаем, что белки IRGB10 служат «смертельным ударом» для повреждения цитозольных бактерий в макрофагах».
Когда ученые использовали микроскопию высокого разрешения, чтобы посмотреть на распределение IRGB10 в бактериальных клетках, они получили дополнительные сведения о возможностях «летального удара» этого белка. IRGB10 накапливается на мембране бактериальной клетки и в других местах внутри бактериальной клетки. Поскольку авторы наблюдали аналогичные распределения для гуанилат-связывающих белков, другой группы антимикробных белков, они задались вопросом, работают ли эти два типа белков вместе. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что привлечение IRGB10 к мембране бактериальной клетки зависит от активности этих гуанилат-связывающих белков.
Рабочая модель ученых заключается в том, что IRGB10 и белки, связывающие гуанилат, действуют вместе, чтобы координировать гибель бактерий, разрушая целостность внешней мембраны. Это высвобождает молекулы, которые запускают распознавание и разрушение бактериальной клетки инфламмасомой.
Со временем изучение быстродействующей иммунной системы организма могло бы помочь ученым найти новые способы разработки лекарств или вакцин для борьбы с бактериальными инфекциями. Необычные изменения активности инфламмасом также связаны с различными типами аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Понимание того, как инфламмасомы обнаруживают бактериальных захватчиков, может открыть новые способы контроля возникновения этих заболеваний.
Другими авторами исследования являются Дэвид Плейс, Саннула Кесавардхана, Джамшид Темиров, Шарон Фрейз, Р. К. Суббарао Малиредди, Тенима Куриакосе, Дженнифер Питерс, Джеффри Нил и Скотт Браун из Сент-Джуда; Мива Сасаи и Масахиро Ямамото из Первого международного исследовательского центра иммунологии, Япония; и Цифань Чжу из Центра медицинских наук Университета Теннесси.