Два исследования, проведенные учеными UT Southwestern, проливают свет на биологию и потенциальную уязвимость шистосом - паразитических плоских червей, вызывающих малоизвестное тропическое заболевание шистосомоз. Выводы, опубликованные сегодня в журнале Science, могут изменить течение этой болезни, от которой умирает до 250 000 человек в год.
Около 240 миллионов человек во всем мире больны шистосомозом, в основном это дети в Африке, Азии и Южной Америке из групп населения, представляющих «беднейших из бедных», говорит руководитель исследования Джеймс Дж. Коллинз III, доктор философии., доцент кафедры фармакологии UTSW.
Большинство инфицированных выживают, но те, кто умирает, часто страдают от органной недостаточности или рака, вызванного паразитами. По словам Коллинза, симптомы могут быть достаточно серьезными, чтобы мешать людям вести продуктивную жизнь.
Паразит, вызывающий это заболевание, имеет сложный жизненный цикл, включающий стадии развития как у пресноводных улиток, так и у млекопитающих. Обитая в кровеносных системах млекопитающих-хозяев, шистосомы питаются кровью и откладывают большое количество яиц, вызывая при этом множество симптомов, включая боль в животе, диарею, кровавый стул или кровь в моче. Личинки червей высвобождаются из улиток в воду, где плоские черви затем могут заразить человека, проникнув через кожу. Шистосомоз может стать хроническим заболеванием, которое поражает человека годами.
Только один препарат, празиквантел, доступен для лечения этого состояния. Однако, объясняет Коллинз, он имеет ограниченное применение - он не убивает все внутримлекопитающие стадии жизненного цикла шистосомы, и в некоторых эндемичных условиях он имеет переменную скорость излечения. Он добавляет, что фармацевтические компании мало интересуются разработкой новых лекарств от этого заболевания, потому что для этого нет денежного стимула. Следовательно, относительно мало исследований было посвящено пониманию базовой биологии шистосом, которые могли бы выявить врожденные слабости, которые могли бы служить мишенями для новых лекарств..
С этой целью Коллинз и его коллеги предприняли два отдельных исследования - одно на клеточном уровне, а другое на молекулярном - чтобы лучше понять эти организмы.
В первом исследовании исследователи изучили типы клеток, из которых состоят эти плоские черви. Хотя черви представляют собой многоклеточные организмы, состоящие из множества уникальных типов тканей, исследователи мало знали о различных клеточных популяциях этих паразитов.
С целью создания атласа типов клеток Schistosoma mansoni - одного из видов шистосом, обычно вызывающих шистосомоз, - Коллинз и его команда использовали метод, называемый секвенированием РНК одиночных клеток, который различает отдельные типы клеток на основе их уникальные паттерны экспрессии генов. С помощью этого метода они идентифицировали 68 молекулярно уникальных кластеров клеток, включая популяцию стволовых клеток, образующих кишечник. Когда исследователи применили целенаправленный подход, называемый РНК-интерференцией (РНКи), чтобы остановить активацию ключевого гена в этих клетках, получившиеся черви не могли переваривать эритроциты - ключ к их росту и основную часть патологии, с которой они столкнулись. причина.
Во втором исследовании исследователи использовали РНК-интерференцию, чтобы разобраться в функциях около 20 процентов генов, кодирующих белки S. mansoni, всего 2 216 генов. Ранее было оценено лишь несколько генов этих организмов.
Деактивируя гены один за другим, Коллинз и его коллеги определили более 250 генов, имеющих решающее значение для выживания. Используя базу данных фармакологических соединений, исследователи затем искали лекарства, которые могли бы воздействовать на белки, продуцируемые этими генами, идентифицировав несколько соединений, действующих на червей. Команда также обнаружила две протеинкиназы - группу белков, известных своей способностью быть мишенью для лекарств, - которые необходимы для функционирования мышц. Когда эти киназы были подавлены, черви парализовались и в конечном итоге умирали, что позволяет предположить, что лекарства, нацеленные на эти белки, могут в конечном итоге лечить людей с шистосомозом. Следующим шагом в исследованиях будет поиск ингибиторов этих белков.
Коллинз отмечает, что эти успехи в понимании базовой биологии шистосом могут в конечном итоге привести к новым методам лечения, чтобы спасти бессчетное количество жизней в местах, эндемичных по шистосомозу.
«Это очень серьезное заболевание, о котором большинство людей никогда не слышали», - говорит он. «Нам нужно инвестировать и активизировать исследования этих паразитов».
Среди исследователей UTSW, которые внесли свой вклад в первое исследование, были Джордж Вендт, Лу Чжао, Руи Чен и Майкл Л. Риз. Среди исследователей UTSW, которые внесли свой вклад во второе исследование, были Джипенг Ван, Карлос Паз, Ирина Градинару и Джули Н. Р. Коллинз..
Первое исследование было поддержано грантами Национального института здравоохранения (R01 R01AI121037, R01 R01AI150715, R21 R21AI133393 и F30 1F30AI131509-01A1, Фонда Уэлча (I-1948-20180324 и I-1936-20170325), Национальный научный фонд (MCB1553334), Burroughs Wellcome Fund, Wellcome Trust (107475/Z/15/Z) и Фонд Билла и Мелинды Гейтс (OPP1171488).
Второе исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (R01AI121037), Welch Foundation (I-1948-20180324), Burroughs Wellcome Fund и Wellcome Trust (107475/Z/15/Z и 206194).
Джеймс Коллинз - Рита С. и Уильям П. Клементс-младший, ученые в области биомедицинских исследований.