Ядра клеток никогда не бывают статичными, даже когда содержащиеся в них хромосомы кажутся покоящимися. Теоретики из Университета Райса подробно описали комбинацию сил, которые управляют их постоянным движением.
Расширение их знаковой модели энергетического ландшафта для белков помогло исследователям из Центра теоретической биологической физики Райса сформировать теорию, которая объединяет структурные и динамические аспекты генома во время интерфазы, времени до размножения, когда ядерная ДНК дирижирует симфонией. активности, которая поддерживает гудение клетки.
Ученые уже давно могут наблюдать, как клетки проходят свой цикл от интерфазы к митозу и обратно, но было трудно понять, что происходит во время каждой фазы. В новом исследовании исследователи Райса определили, что модель энергетического ландшафта, которую они разработали для анализа пространственной укладки хромосом, может также объяснить динамику генома, которую недавно наблюдали экспериментаторы во время интерфазы.
Статья в открытом доступе, опубликованная сегодня в Proceedings of the National Academy of Sciences физиками Хосе Онучичем и Питером Волинсом, а также исследователями с докторской степенью Микеле Ди Пьерро и Давидом Потояном, основана на многолетнем опыте лаборатории в моделировании того, как сворачиваются белки.
Эти модели основаны на крупнозернистых алгоритмах, в которых подмножество аминокислот в цепи - либо белок, либо ДНК - представляет собой всю цепь. Энергия, присущая отдельным кислотам, определяет, как будет складываться цепочка и насколько вероятно, что они будут ассоциироваться с другими шариками вдоль цепи.
За последние четыре года исследователи усовершенствовали свои алгоритмы до Минимальной модели хроматина, которая имитирует энергетический ландшафт ДНК по мере ее деления, конденсации в плотный шарик во время интерфазы, а затем расцветания в знакомые X- и Y-образные хромосомы в процессе подготовки к митозу.
Модель показывает, что как случайная диффузия, вызванная броуновским движением, так и более направленные движения, вызванные молекулярными моторами, помогают ДНК извиваться в своей ядерной сфере, поскольку она постоянно реорганизуется.
«На молекулярном уровне обычного теплового движения частиц достаточно, чтобы перемещать их и вытаскивать из пробок, где они слишком сильно связаны с другими частицами», - сказал Волинс. «Обычно они переходят в состояние, которое является наиболее термодинамически стабильным. Для фолдинга белка эти тепловые движения имеют первостепенное значение, но в макроскопическом мире они совершенно неадекватны».
"Проблема в масштабе хромосомы заключается в том, что она намного меньше, чем макроскопические объекты, которые мы видим вокруг нас, но намного больше, чем молекула. Итак, какие правила мы должны применять?"
Ответ оказался и тем, и другим.
Wolynes отметил, что эксперименты показали диффузионное движение внутри хромосомы, а также доказательства того, что молекулярные моторы, управляемые АТФ, помогают направлять вещи. Эксперименты других лабораторий, которые остановили моторы, остановили и некоторые изменения в хромосомной структуре.
«Мы решили посмотреть, что произойдет, если наша модель предполагает, что движения эквивалентны движениям в равновесии, но приводятся в движение двигателями, которые более или менее делают то же, что и случайные тепловые движения, но с большей силой», - сказал он.. «Это привело нас к чему-то, что очень хорошо согласуется с экспериментами».
Смоделированные взаимодействия между двумя хромосомами в лимфобластоидной клетке также выявили наличие от 10 до 20 динамически ассоциированных доменов (DAD), компартментализованного хроматина - сегментов ДНК и связанных с ними эпигенетических маркеров, а также других белков, которые, как правило, двигаться согласованно. Исследователи утверждают, что DAD возникают в результате микромасштабного фазового разделения, как масло и вода, сегментов хроматина, которые имеют разные биохимические свойства.
«Эти DAD являются следствием конкуренции между тенденцией к фазовому разделению и ограничениями, возникающими из-за полимерной природы хроматина», - сказал Онучич. По его словам, в отличие от нефти и воды, которые полностью разделены, хроматин создает несколько доменов, которые разделяются по типу.
«Мы обнаружили участки в хромосоме, которые отклоняются от закона диффузии, так как некоторые из них диффундируют быстрее, чем другие», - сказал Волинс. «Все эти желеобразные капли разного размера. Некоторые рассеиваются в течение длительного времени, некоторые - в течение более короткого времени, и есть порог, который определяет эти режимы движения».
Он сравнил их с майонезом, в котором белки яичного желтка образуют капли, связывающие масло и воду. «Разделение фаз в хроматине превращает хромосому в своего рода заправку для салата, в которой капли с разными эпигенетическими метками движутся когерентно», - сказал Волинс.
Ди Пьеро сказал, что работа должна понравиться как биологам, изучающим структуру ДНК, так и биофизикам, изучающим ее движение. «Мы хотим, чтобы наша теория ликвидировала этот разрыв между динамикой и структурой», - сказал он. «Применив немного физики и инженерии, мы действительно можем показать, что то, что выглядит странно с одной или другой точки зрения, вписывается в одну и ту же картину».