Ученые традиционно считали, что объединение более чем двух препаратов для борьбы с вредными бактериями приведет к уменьшению отдачи. Преобладающая теория состоит в том, что дополнительная польза от комбинирования трех или более лекарств будет слишком мала, чтобы иметь значение, или что взаимодействие между лекарствами приведет к тому, что их преимущества нейтрализуют друг друга.
Теперь группа биологов из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружила тысячи четырех- и пятикомпонентных комбинаций антибиотиков, которые более эффективны для уничтожения вредных бактерий, чем предполагают преобладающие мнения. Их результаты, опубликованные сегодня в журнале npj Systems Biology and Applications, могут стать важным шагом на пути к защите общественного здоровья в то время, когда патогены и распространенные инфекции становятся все более устойчивыми к антибиотикам..
«Существует традиция использовать только одно лекарство, может быть, два», - сказала Памела Йех, один из ведущих авторов исследования и доцент кафедры экологии и эволюционной биологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. «Мы предлагаем альтернативу, которая выглядит очень многообещающе. Мы не должны ограничиваться только отдельными препаратами или комбинациями из двух препаратов в нашем медицинском наборе инструментов. Мы ожидаем, что некоторые из этих комбинаций или более будут работать намного лучше, чем существующие антибиотики."
Работая с восемью антибиотиками, исследователи проанализировали, как каждая возможная комбинация из четырех и пяти препаратов, включая многие из них с различными дозировками - всего 18 278 комбинаций - действует против кишечной палочки. Они ожидали, что некоторые из комбинаций будут очень эффективны для уничтожения бактерий, но были поражены тем, сколько мощных комбинаций они обнаружили.
Для каждой комбинации, которую они тестировали, исследователи сначала предсказали, насколько эффективной, по их мнению, будет ее эффективность в остановке роста кишечной палочки. Среди комбинаций четырех препаратов было 1 676 групп, которые действовали лучше, чем ожидалось. Среди комбинаций из пяти препаратов 6 443 группы оказались более эффективными, чем ожидалось.
«Я был поражен тем, сколько существует эффективных комбинаций, когда мы увеличили количество лекарств», - сказал Ван Сэвидж, другой старший автор исследования и профессор экологии, эволюционной биологии и биоматематики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. «Люди могут думать, что знают, как будут взаимодействовать комбинации препаратов, но на самом деле это не так».
С другой стороны, 2 331 комбинация из четырех препаратов и 5 199 комбинаций из пяти препаратов оказались менее эффективными, чем ожидали исследователи. ученый во время исследования.
Некоторые из четырех- и пятикомпонентных комбинаций были эффективны, по крайней мере, частично, потому что отдельные лекарства имеют разные механизмы воздействия на кишечную палочку. Восемь протестированных исследователями Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе работают шестью уникальными способами.
«Некоторые лекарства атакуют клеточные стенки, другие - ДНК внутри», - сказал Сэвидж. «Это похоже на нападение на замок или крепость. Сочетание различных методов атаки может быть более эффективным, чем один-единственный подход».
Саид Йе: «Целое может быть намного больше или намного меньше, чем сумма его частей, как мы часто видим в бейсбольной или баскетбольной команде». (В качестве примера она привела решающую досадную победу в чемпионате НБА 2004 года команды «Детройт Пистонс» - сплоченной команды без суперзвезд - над командой «Лос-Анджелес Лейкерс» с будущими членами Зала славы Коби Брайантом, Шакилом О'Нилом, Карлом Мэлоуном и Гэри Пэйтон.)
Йех добавил, что, хотя результаты очень многообещающие, комбинации препаратов были протестированы только в лабораторных условиях и, вероятно, пройдет не менее года, прежде чем их можно будет оценить как возможные методы лечения людей.
«Учитывая, что призрак устойчивости к антибиотикам угрожает вернуть здравоохранение в эпоху до антибиотиков, возможность более разумного использования комбинаций существующих антибиотиков, которые по отдельности теряют эффективность, приветствуется», - сказал Майкл Курилла, директор Отдел клинических инноваций в Национальных институтах здравоохранения / Национальном центре развития трансляционных наук.«Эта работа ускорит тестирование на людях многообещающих комбинаций антибиотиков для лечения бактериальных инфекций, с которыми мы сегодня не можем справиться».
Исследователи создают программное обеспечение с открытым доступом на основе своей работы, которую они планируют сделать доступной для других ученых в следующем году. Программное обеспечение позволит другим исследователям анализировать различные комбинации антибиотиков, изученные биологами Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, и вводить данные из своих собственных испытаний комбинаций лекарств.
Использование фреймворка MAGIC
Одним из компонентов программного обеспечения является математическая формула для анализа взаимодействия нескольких факторов, которую ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе разработали в рамках своих исследований. Они называют эту структуру «математическим анализом общих взаимодействий компонентов» или MAGIC.
«Мы думаем, что MAGIC - универсальный инструмент, который можно применять к другим заболеваниям, включая рак, и во многих других областях с тремя или более взаимодействующими компонентами, чтобы лучше понять, как работает сложная система», - сказал Текин.
Сэвидж сказал, что планирует использовать концепции из этой структуры в своих текущих исследованиях того, как температура, дождь, свет и другие факторы влияют на тропические леса Амазонки.
Он, Йе и Мирта Галесич, профессор социальной динамики человека в Институте Санта-Фе, также используют MAGIC в исследовании того, как на формирование идей людей влияют их родители, друзья, школа, средства массовой информации и другие факторы. институты - и как эти факторы взаимодействуют.
«Это идеально соответствует нашему интересу к взаимодействующим компонентам», - сказал Йе.
Другими соавторами нового исследования являются Синтия Уайт, выпускница Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которая работала техническим специалистом во время работы над проектом; Тина Канг, докторант Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; Нина Сингх, студентка Университета Южной Калифорнии; Маурисио Крус-Лойя, докторант Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; и Роберт Дамуазо, профессор молекулярной и медицинской фармакологии и директор совместного ресурса Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе по молекулярному скринингу, объекта с передовыми технологиями робототехники, где Текин, Уайт и Канг провели большую часть исследований.
Исследовательская группа сообщила в 2016 году, что комбинации из трех антибиотиков часто могут преодолеть устойчивость бактерий к антибиотикам, даже если ни один из трех антибиотиков сам по себе или даже два из трех вместе не эффективны. В 2017 году биологи сообщили о двух комбинациях препаратов, которые неожиданно успешно снижают рост бактерий кишечной палочки.