Антибиотик под названием танатин воздействует на структуру внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Исследователи из Цюрихского университета выяснили, что это происходит благодаря ранее неизвестному механизму. Таким образом, танатин, вырабатываемый игольчатым жуком-солдатиком, может быть использован для разработки новых классов антибиотиков.
Глобальное появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью представляет растущую угрозу для здоровья человека и медицины. «Несмотря на огромные усилия академических исследователей и фармацевтических компаний, оказалось очень сложно идентифицировать новые эффективные бактериальные мишени для открытия антибиотиков», - говорит Джон А. Робинсон с химического факультета УЖ. «Одной из основных задач является выявление новых механизмов действия антибиотиков против опасных грамотрицательных бактерий». В эту группу бактерий входит ряд опасных возбудителей, таких как Pseudomonas aeruginosa, вызывающая опасные для жизни инфекции легких, и патогенные штаммы Escherichia coli.
Устранение внешнего защитного экрана
Междисциплинарная группа химиков и биологов из UZH и ETH Zurich обнаружила, как танатин - антибиотик, вырабатываемый естественным путем клопом-солдатиком Podisus maculiventris, - воздействует на грамотрицательные бактерии. Антибиотик насекомого препятствует формированию внешней мембраны бактерий - беспрецедентный механизм для антибиотика. Все грамотрицательные бактерии имеют двойную клеточную мембрану, при этом внешняя мембрана выполняет важную защитную функцию и помогает бактериям блокировать проникновение потенциально токсичных молекул в клетку. Снаружи эта мембрана состоит из защитного слоя сложных жироподобных веществ, называемых липополисахаридами (LPS), без которых бактерии не смогли бы выжить.
Сосредоточение внимания на межбелковых взаимодействиях
Используя самые современные методы, исследователям из Цюриха удалось доказать, что танатин нарушает транспорт молекул ЛПС к наружной мембране. Транспортный путь состоит из суперструктуры семи различных белков, которые собираются, чтобы сформировать мост от внутренней мембраны через периплазматическое пространство к внешней мембране. Молекулы ЛПС пересекают этот мост к поверхности клетки, где они формируют часть структуры внешней мембраны. Танатин способен блокировать белок-белковые взаимодействия, необходимые для образования мостика. В результате молекулы ЛПС не достигают места назначения, а биогенез всей внешней мембраны тормозится, что губительно для бактерий.
Новые потенциальные клинические кандидаты
«Это беспрецедентный механизм действия антибиотика, который сразу предлагает способы разработки новых молекул в качестве антибиотиков, нацеленных на опасные патогены», - объясняет Робинсон. «Это открытие показывает нам способ разработки веществ, которые специфически ингибируют белок-белковые взаимодействия в бактериальных клетках».
Этот новый механизм уже используется отраслевым партнером Polyphor AG в Альшвиле недалеко от Базеля для разработки новых потенциальных клинических кандидатов. Компания имеет подтвержденный послужной список успеха в этой области и недавно также разработала антибиотик мурепавадин в сотрудничестве с UZH. Мурепавадин в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний у пациентов с опасными для жизни инфекциями легких, вызванными Pseudomonas aeruginosa. «Еще один новый антибиотик, нацеленный на другие грамотрицательные патогены, был бы очень долгожданным дополнением к новым лекарствам, остро необходимым для эффективной антибактериальной терапии», - говорит Робинсон.