Эпигенетическое изменение, форма контроля ДНК, которое деактивирует некоторые гены, связанные с раком на поздних стадиях развития человека, сохранялось более 400 миллионов лет, как предполагает новое исследование, проведенное Гарванским институтом медицинских исследований.
Исследователи обнаружили, что гены, активируемые при некоторых видах рака у людей, также существуют у рыбок данио, но «замолкают» всего через несколько часов после оплодотворения. Исследование проливает новый свет на то, как наша эпигенетика может регулировать гены, некоторые из которых связаны с развитием рака в более позднем возрасте, на больших эволюционных расстояниях. Это также раскрывает существенные различия между тем, как эпигеном «перезагружается» у рыбок данио и человеческих эмбрионов, что может направить будущие исследования эпигенетического наследования.
«Мы показали, что сохранили это эмбриональное событие, которое отключает гены, связанные с раком у людей», - говорит д-р Озрен Богданович, руководитель лаборатории эпигеномики развития, руководивший исследованием. «Это интригует, и мы до сих пор не знаем, почему это происходит, но это говорит о том, насколько важно для здоровья человека заставить эти гены молчать».
Выводы опубликованы в журнале Nature Communications.
Неожиданный родственник
На первый взгляд, люди и рыбки данио (крошечный вид рыб, обитающих в Южной Азии) едва ли кажутся родственниками - на самом деле, наш общий эволюционный предок насчитывает более 400 миллионов лет.
Но генетически данио данио и люди не так уж отличаются - у нас примерно 70% генов, производящих белок. Команда под руководством Гарвана решила исследовать, насколько сохраняются эпигенетические изменения, которые контролируют «чтение» ДНК, во время развития эмбриона.
Гены частично контролируются метилированием - метками на ДНК, которые «блокируют» чтение генов.
Исследователи сначала выделили первичные зародышевые клетки, клетки-предшественники сперматозоидов и яйцеклеток, из развивающихся эмбрионов рыбок данио и получили данные бисульфитного секвенирования всего генома (WGBS) - моментальный снимок всего метилирования ДНК в клетке.
Отцовская фигура генома рыбки данио
Команда обнаружила фундаментальные различия в том, как ДНК метилируется у эмбрионов млекопитающих и рыбок данио.
У людей эти метки метилирования ДНК в основном «подметаются», когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку, а затем постепенно снова метилируются, чтобы обеспечить правильное развитие эмбриона. Вместо этого эмбрионы рыбок данио сохраняют образец метильных групп отца.
В этом исследовании исследователи обнаружили, что первичные зародышевые клетки рыбок данио также не сбрасывают свои образцы метилирования, но наследуют образцы метилирования отцовской ДНК. Это контрастирует с данными, полученными в первичных зародышевых клетках млекопитающих, которые подвергаются второй «подметальной очистке» своих меток метилирования ДНК. Исследователи говорят, что это открытие проливает свет на молекулярные принципы развития зародышевой линии и делает рыбок данио полезной экспериментальной моделью для изучения того, как эпигенетические сигнатуры наследуются из поколения в поколение.
Кроме того, исследователи проверили, как ДНК метилируется у эмбрионов рыбок данио на четырех стадиях развития. Они обнаружили 68 генов, которые были метилированы и выключены на ранних стадиях эмбрионального развития, в течение 24 часов после оплодотворения.
«Что было интересно, так это то, что большинство этих генов принадлежат к группе, называемой антигенами раковых яичек», - говорит доктор Ксения Скворцова, соавтор исследования. «Наша работа показывает, что это одни из самых первых генов, которые «замалчиваются» или подвергаются метилированию ДНК как у рыбок данио, так и у млекопитающих».
Свежий взгляд на древний механизм
Гены, которые кодируют антигены раковых яичек, или сокращенно CTA, активны только в мужских яичках, но отключены во всех других тканях человека. По неизвестной причине гены CTA снова включаются при некоторых видах рака, таких как меланомы.
«У млекопитающих и рыб очень разные стратегии развития эмбриона», - говорит доктор Богданович. «Но, несмотря на эти очень разные стратегии, похоже, что контроль над генами CTA сохраняется на протяжении всей эволюции».
Хотя эта работа проливает новый свет на нашу эволюцию, она может потенциально повлиять на здоровье человека в будущем. Лекарства, нацеленные на CTA, уже исследуются в качестве потенциальной терапии рака. Текущее исследование предоставляет больше доказательств того, насколько важны CTA и насколько строго они контролировались в ходе эволюции.
Каждый тип клеток в нашем организме, включая сперматозоид и яйцеклетку, имеет уникальный набор меток метилирования ДНК - химических меток на ДНК, которые регулируют активность генов.
В течение первой недели после оплодотворения люди и другие млекопитающие «сбрасывают» свои модели метилирования ДНК, позволяя эмбриону развиваться и дифференцироваться в разные типы клеток. Другая волна сброса метилирования ДНК происходит в первичных зародышевых клетках эмбриона, предшественниках сперматозоидов и яйцеклеток, между третьей и седьмой неделями развития человека. Однако до настоящего времени оставалось неясным, являются ли принципы эпигенетической перезагрузки эволюционно законсервированными для всех позвоночных.