Вирус гепатита дельта (HDV) вызывает наиболее агрессивную форму вирусного гепатита у людей, подвергая не менее 20 миллионов человек во всем мире риску развития фиброза, цирроза и рака печени. Усилия по разработке эффективных средств против HDV были затруднены тем фактом, что лабораторные мыши невосприимчивы к вирусу. Но в исследовании, опубликованном 27 июня 2018 года в журнале Science Translational Medicine, Александр Плосс и его коллеги описывают генетически гуманизированную мышь, которая может быть устойчиво инфицирована HDV.
HDV представляет собой небольшой вирус-сателлит на основе РНК, который производит только один собственный белок и поэтому нуждается в дополнительных белках, обеспечиваемых другим вирусом печени, вирусом гепатита B (HBV). HDV может инфицировать пациентов, уже являющихся носителями HBV, или оба вируса могут инфицировать пациентов одновременно. Хотя инфекции можно предотвратить с помощью вакцины против ВГВ, не существует противовирусной терапии для лечения существующих инфекций ВГD.
HDV и HBV заражают печень, связываясь с белком, называемым NTCP, который присутствует на поверхности клеток печени. Но вирусы распознают только версию NTCP, присутствующую у людей и некоторых других приматов, и поэтому не могут заразить мышей или других мелких млекопитающих, которые производят свои собственные версии NTCP. Это затруднило изучение инфекций HBV и HDV в лаборатории. Исследователи пытались пересадить клетки печени человека мышам с ослабленным иммунитетом перед тем, как заразить их вирусом, но этот подход дал противоречивые результаты и требует больших затрат времени и средств.
Плосс и его коллеги во главе с аспирантом Бенджамином Винером выбрали другой подход. Они создали мышей, которые экспрессируют белок NTCP человека в клетках печени, что позволяет заражать эти клетки HBV и HDV.
У этих мышей HBV не смог реплицироваться после проникновения в клетки печени мыши, но HDV смог установить персистентную инфекцию, когда был снабжен белками HBV, необходимыми для размножения. Например, мыши, генетически модифицированные для производства как человеческого NTCP, так и всего генома HBV, могут быть инфицированы HDV на срок до 14 дней. «Насколько нам известно, это первый раз, когда весь жизненный цикл HDV был воспроизведен на модели мышей с наследственной предрасположенностью к HDV», - сказал Плосс.
Мыши смогли избавиться от HDV до того, как у них развилось какое-либо повреждение печени, по-видимому, за счет усиления иммунного ответа с участием противовирусных белков-интерферонов и различных типов лейкоцитов, включая клетки естественных киллеров (NK) и Т-клетки. Соответственно, мыши, экспрессирующие человеческий NTCP и геном HBV, но лишенные функциональных B-, T- и NK-клеток, могут быть инфицированы HDV в течение двух и более месяцев.
Эти животные с ослабленным иммунитетом позволили Плоссу и его коллегам проверить эффективность двух препаратов, которые в настоящее время разрабатываются для лечения инфекции HDV. Оба препарата - по отдельности или в комбинации - подавляли уровни HDV у мышей с ослабленным иммунитетом после вирусной инфекции. Но лекарства не смогли полностью избавить мышей от HDV; уровень вируса снова вырос в течение нескольких недель после прекращения лечения.
«Это в значительной степени соответствует недавно опубликованным данным клинических испытаний, демонстрирующих полезность нашей модели для доклинических испытаний противовирусных препаратов», - сказал Винер.
«Наша модель поддается генетическим манипуляциям, надежна и может быть принята в качестве метода быстрого поиска потенциальных методов лечения», - добавил Плосс.
Тимоти М. Блок, президент Фонда борьбы с гепатитом В и его фонда Баруха С. Институт Блумберга, не участвовавший в исследовании, сказал: «Эти системы должны быть в состоянии предоставить практичные и предположительно экономичные инструменты. Их работа крайне необходима, и отчаявшееся сообщество приветствует ее. Я подчеркиваю, что часто это новые методы в науки, которые произвели революцию в такой области, как открытие лекарств, почти так же сильно, как и сами новые лекарства».