Яд насекомых, таких как осы и пчелы, полон соединений, которые могут убивать бактерии. К сожалению, многие из этих соединений также токсичны для человека, что делает невозможным их использование в качестве антибиотиков.
После систематического изучения антимикробных свойств токсина, обычно обнаруживаемого у южноамериканской осы, исследователи из Массачусетского технологического института создали варианты пептида, которые эффективны против бактерий, но нетоксичны для клеток человека.
Исследуя мышей, исследователи обнаружили, что их самый сильный пептид может полностью уничтожить Pseudomonas aeruginosa, штамм бактерий, вызывающий респираторные и другие инфекции и устойчивый к большинству антибиотиков.
«Мы преобразовали токсичную молекулу в жизнеспособную молекулу для лечения инфекций», - говорит Сесар де ла Фуэнте-Нуньес, постдоктор Массачусетского технологического института. «Систематически анализируя структуру и функции этих пептидов, мы смогли настроить их свойства и активность».
Де ла Фуэнте-Нуньес является одним из ведущих авторов статьи, опубликованной в выпуске журнала Nature Communications Biology от 7 декабря. Тимоти Лу, адъюнкт-профессор электротехники, информатики и биологической инженерии Массачусетского технологического института, и Вани Оливейра, адъюнкт-профессор Федерального университета ABC в Бразилии, также являются старшими авторами. Ведущий автор статьи - Марсело Дер Торосян Торрес, бывший приглашенный студент Массачусетского технологического института.
Ядовитые варианты
В рамках своей иммунной защиты многие организмы, включая человека, производят пептиды, которые могут убивать бактерии. Чтобы помочь бороться с появлением устойчивых к антибиотикам бактерий, многие ученые пытались адаптировать эти пептиды в качестве потенциальных новых лекарств.
Пептид, на котором де ла Фуэнте-Нуньес и его коллеги сосредоточились в этом исследовании, был выделен из осы, известной как Polybia paulista. Этот пептид достаточно мал - всего 12 аминокислот - поэтому исследователи полагали, что было бы целесообразно создать несколько вариантов пептида и протестировать их, чтобы увидеть, могут ли они стать более эффективными против микробов и менее вредными для человека.
«Это достаточно маленький пептид, поэтому вы можете попытаться мутировать как можно больше аминокислотных остатков, чтобы попытаться выяснить, как каждый строительный блок способствует противомикробной активности и токсичности», - говорит де ла Фуэнте-Нуньес.
Как и многие другие антимикробные пептиды, считается, что этот пептид, полученный из яда, убивает микробы, разрушая мембраны бактериальных клеток. Пептид имеет альфа-спиральную структуру, которая, как известно, сильно взаимодействует с клеточными мембранами.
На первом этапе своего исследования исследователи создали несколько десятков вариантов исходного пептида, а затем измерили, как эти изменения повлияли на спиральную структуру пептидов и их гидрофобность, что также помогает определить, насколько хорошо пептиды взаимодействуют друг с другом. с мембранами. Затем они протестировали эти пептиды против семи штаммов бактерий и двух штаммов грибков, что позволило сопоставить их структуру и физико-химические свойства с их антимикробной активностью.
На основе выявленных структурно-функциональных взаимосвязей исследователи разработали еще несколько десятков пептидов для дальнейшего тестирования. Они смогли определить оптимальное процентное соотношение гидрофобных аминокислот и положительно заряженных аминокислот, а также идентифицировали кластер аминокислот, любые изменения в котором нарушили бы общую функцию молекулы.
Борьба с инфекцией
Чтобы измерить токсичность пептидов, исследователи подвергли их воздействию эмбриональных клеток почек человека, выращенных в лабораторной посуде. Они выбрали наиболее многообещающие соединения для тестирования на мышах, инфицированных Pseudomonas aeruginosa, распространенным источником инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей, и обнаружили, что некоторые из пептидов могут уменьшить инфекцию. Один из них, введенный в высокой дозе, мог полностью устранить его.
Через четыре дня это соединение может полностью излечить инфекцию, и это было довольно удивительно и захватывающе, потому что мы обычно не наблюдаем этого с другими экспериментальными противомикробными препаратами или другими антибиотиками, которые мы тестировали в прошлом с этим конкретная модель мыши», - говорит де ла Фуэнте-Нуньес.
Исследователи начали создавать дополнительные варианты, которые, как они надеются, смогут излечивать инфекции при более низких дозах. Де ла Фуэнте-Нуньес также планирует применить этот подход к другим типам встречающихся в природе противомикробных пептидов, когда он присоединится к профессорско-преподавательскому составу Пенсильванского университета в следующем году.
«Я действительно думаю, что некоторые из принципов, которые мы узнали здесь, могут быть применимы к другим подобным пептидам, полученным из природы», - говорит он. «Такие вещи, как спиральность и гидрофобность, очень важны для многих этих молекул, и некоторые из изученных здесь правил определенно можно экстраполировать."
Исследование частично финансировалось Фондом Рамона Аресеса и Агентством по снижению угроз обороны.