Умирающие клетки обычно имеют два варианта: уйти тихо или уйти с треском.
Последний, хотя и более бросающийся в глаза, также механистически более загадочен. Теперь ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета точно определили то, что, по их мнению, является молекулярным «кодом», который запускает эту более жестокую разновидность клеточной смерти.
Эта конкретная версия клеточного самоубийства называется некроптозом и обычно возникает в результате какой-либо инфекции или патогенного захватчика. «Некроптоз - это своего рода клеточная версия «взять одного для команды», - сказал Ян Каретт, доктор философии, доцент кафедры микробиологии и иммунологии.«Когда клетка умирает, она высвобождает свое содержимое, в том числе сигнал о повреждении, который позволяет другим клеткам узнать о проблеме».
В этом свете некроптоз кажется почти альтруистическим, но этот процесс также является ключевым фактором аутоиммунных заболеваний; это даже было замешано в распространении рака.
В новом исследовании Каретт и его сотрудники обнаружили последний этап некроптоза, стержень, от которого зависит весь процесс. Они называют это «кодом смерти».
Их работа, которая будет опубликована онлайн 7 июня в журнале Molecular Cell, не только проясняет, что происходит во время этого типа гибели клеток, но и открывает двери для потенциальных новых методов лечения заболеваний, в которых некроптоз играет ключевую роль., такие как воспалительное заболевание кишечника и рассеянный склероз. Каретт является старшим автором, а постдокторант Коул Дови, доктор философии, является ведущим автором.
Инициирование детонации
Когда здоровью клетки угрожает захватчик, такой как вирус, каскад молекулярных переключателей и триггеров подготавливает клетку к гибели в результате некроптоза. До недавнего времени ученые думали, что проследили путь до последней ступени. Но оказывается, что вся цепочка становится бесполезной без одной специальной молекулы, называемой инозитолгексакисфосфатом, или IP6, которая является частью более крупного набора молекул, известных как инозитолфосфаты. Каретт сравнивает IP6 с кодом доступа; только в этом случае, когда вводится код, разблокируется не сейф и не мобильный телефон: это смерть клетки. В частности, белок под названием MLKL, который Каретт назвал «белком-палачом», разблокирован.
«Это стало большим сюрпризом. Мы не знали, что белку-убийце нужен код, и теперь мы обнаружили, что он нужен», - сказал Дови. «Он контролируется кодом и высвобождается кодом. Поэтому только когда код правильный, убийца активируется, прокалывая дыры в клеточной мембране, готовясь взорвать клетку».
MLKL находится внутри клетки, что может показаться ошибкой со стороны эволюции; зачем закладывать взрывчатку в святая святых жизни? Но MLKL жестко регулируется и требует нескольких зеленых огней, прежде чем он будет очищен. Даже если все другие белки и сигнальные молекулы готовят MLKL к разрушению, последнее слово остается за IP6. Если IP6 не связывается, MLKL остается безвредным, как ватный шарик, плавающий внутри клетки.
Когда это не убивает клетки, MLKL существует в виде множества единиц, отдельных друг от друга. Но когда IP6 связывается с одной из этих единиц, белок собирается в один функциональный комплекс. Только тогда в целом МЛКЛ является полноценным киллером. Это как граната, расколотая на составные части. Ни один из них не функционирует сам по себе. Но собранная обратно крошечная бомба готова нанести урон.
«Мы пришли к пониманию, что после того, как клетка взрывается, существуют «сигнальные» молекулы, которые предупреждают иммунную систему», - сказал Дови. «Когда клетка высвобождает свое содержимое, другие клетки улавливают эти предупреждающие молекулы и могут либо укреплять свою защиту, либо сами готовиться к некроптозу».
Показ фильма «Мрачный жнец»
В своем стремлении понять, как именно возникает некроптоз, Каретт и Дови провели беспристрастный генетический скрининг, в ходе которого они прочесали весь геном в поисках генов, которые казались особенно важными в конце пути, где они знали MLKL. принял меры. До открытия IP6 было известно, что сложный путь затрагивает MLKL. Но только с помощью этого специального генетического скрининга, в ходе которого они систематически проверяли функцию каждого гена на этой конечной стадии, они смогли увидеть, что IP6 является ключом к некроптозу..
«Генетические анализы - это очень весело, потому что вы никогда не знаете, что получите», - сказал Каретт. «Мы очень рады, что смогли точно определить IP6».
Их экран показал, что IP6 связывается с особенно высокой специфичностью. Другие аналогичные версии инозитолфосфата, такие как IP3, не прошли проверку и при связывании с MLKL не оказывали никакого действия. Это натолкнуло Каретту на интересную идею. Для таких состояний, как болезнь раздраженного кишечника, при которой ошибочный некроптоз способствует тяжести заболевания, было бы желательно отключить связывание IP6 в этих условиях. Возможно, блокировка сайта связывания или обман MLKL для связывания с одной из других версий инозитолфосфата может помочь. В любом случае, Каретт и его сотрудники сейчас углубляются в структуру IP6, связанного с MLKL, чтобы лучше понять, как именно убийца выходит на свободу.
«С точки зрения открытия новых лекарств инозитолфосфаты до некоторой степени игнорировались, поэтому мы очень рады возможности исследовать эти небольшие молекулы в потенциальных терапевтических целях», - сказал Каретт.