Несмотря на масштабные исследования, шизофрения остается одним из наименее изученных заболеваний головного мозга. Одной из многообещающих областей исследований являются рецепторы на поверхности клеток головного мозга, которые помогают воспринимать факторы роста. Но возникла проблема: в предыдущих исследованиях шизофрении исследователи генетически манипулировали рецепторами клеток мозга у очень молодых мышей. Шизофрения обычно поражает взрослых.
В недавнем выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences Лин Мэй, доктор медицинских наук, задала вопрос: неужели всякие манипуляции с молодыми мышами препятствуют развитию их мозга, вызывая шизофреноподобные симптомы? Или клетки их мозга развиваются нормально, но во взрослом возрасте с трудом общаются? Исследователям необходимо знать, следует ли сосредоточить свои усилия на развитии клеток мозга или на коммуникации, или на том и другом, потому что ответы на эти вопросы предполагают разные терапевтические подходы.
В новом исследовании Мэй, профессор и заведующая кафедрой неврологии Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв, возглавила международную команду нейробиологов. В команду входили давний соратник Мэй Вэнь-Чэн Сюн, доктор философии, профессор неврологии, и первые авторы Хуншэн Ван и Вэньбин Чен, аспиранты, все из CWRU. Среди дополнительных сотрудников были исследователи из Наньчанского университета и Медицинского университета Гуанчжоу в Китае, а также нейробиологи из Медицинского колледжа Джорджии в Университете Огаста.
Вместе исследователи изучили рецептор клеток головного мозга ErbB4, уровень которого изменяется у взрослых, больных шизофренией. ErbB4 помогает поддерживать тормозной нейротрансмиттер в мозге - ГАМК - который предотвращает чрезмерную реакцию клеток мозга и контролирует страх и беспокойство. Ранее исследователи показали, что мутации ErbB4 изменяют сигналы внутри клеток мозга, что приводит к шизофреническим симптомам у мышей.
«Когда ErbB4 мутирует на ранней стадии у мышей, это нарушает проводку цепи мозга. Это также ухудшает передачу ГАМК у взрослых животных, вызывая симптомы шизофрении», - сказал Мэй. «Но предыдущие модели не могут различить, вызваны ли дефициты аномальным развитием мозга молодых мышей или аномальной передачей, развившейся позже». Новое исследование Мэй показывает, что шизофренические симптомы возникают из-за нарушения взаимодействия клеток мозга во взрослом возрасте, независимо от того, полностью ли они развились.
Чтобы найти ответы, команда Мэй генетически сконструировала две новые мышиные модели шизофрении. В первом случае исследователи обрабатывали мышей химическим веществом, которое «выключает» ген, кодирующий ErbB4. «Используя мышей с индуцируемым нокаутом, мы истощили ErbB4 только у взрослых животных и показали, что это ухудшает поведение», - сказал Мэй. У мышей, у которых отсутствовал ErbB4 только во взрослом возрасте, развитие и внешний вид клеток головного мозга были нормальными, но симптомы сохранялись. Эксперимент показал, что симптомы шизофрении у взрослых мышей не связаны с аномальным развитием клеток мозга.
Во второй мышиной модели рецептор отсутствовал у мышей с самого начала, что препятствовало развитию клеток мозга. Исследователи использовали тот же генетический переключатель, чтобы «включить» ErbB4 во взрослом возрасте - по сути, восстановить его. «У мышей с нокаутом восстановления ErbB4 отсутствует во время развития, и поэтому у мышей повреждены мозговые цепи. Тем не менее, когда ErbB4 восстанавливается в неправильно сформированной цепи, мыши показывают лучшие результаты в поведенческих тестах», - сказал Мэй. Даже при недоразвитых клетках мозга симптомы шизофрении можно облегчить, просто добавив ErbB4.
Команда Мэя обнаружила, что восстановление рецепторов ErbB4 снижает гиперактивность и нормализует реакцию страха у взрослых мышей. «ErbB4 является фактором риска шизофрении», - сказала Мэй. «Это исследование показывает, что коррекция передачи сигналов ErbB4 может быть терапевтической для соответствующих пациентов».
Результаты на двух моделях мышей подтверждают, что ErbB4 имеет решающее значение для взаимодействия клеток мозга во взрослом возрасте. Это тонкое различие может привести к созданию новых терапевтических средств, предназначенных для улучшения передачи сигналов клетками мозга, связанных с рецептором ErbB4. В частности, терапевтические средства, которые улучшают то, как нейротрансмиттеры ГАМК регулируют активность клеток головного мозга.
«Восстановление ErbB4 может быть полезным для пациентов - даже для пациентов с уродливыми схемами мозга», - сказала Мэй. «Сейчас мы изучаем, как восстановление ErbB4 улучшает передачу сигналов нейротрансмиттеров внутри клеток головного мозга, в том числе связанных с другими психическими расстройствами, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью и большая депрессия."