Исследователи под руководством Школы общественного здравоохранения Блумберга при Университете Джона Хопкинса определили механизм, с помощью которого вирус чикунгуньи заражает здоровые клетки и контролирует, насколько серьезным будет вызываемое им заболевание. другие родственные вирусы, для которых нет лечения или лицензированных вакцин.
Выводы, опубликованные 30 января в Proceedings of the National Academy of Sciences, могут стать первым шагом к разработке лекарств для лечения или профилактики заболеваний, вызванных альфавирусами (такими как чикунгунья) и коронавирусами (такими как атипичная пневмония).
«Мы чувствуем, что теперь определили фундаментальный механизм, который вирус чикунгунья использует во время заражения, который определяет, насколько опасной будет инфекция чикунгунья», - говорит руководитель исследования Энтони К. Л. Леунг, доктор философии, доцент кафедры биохимии. и молекулярная биология в школе Блумберга. «Теперь нам нужно использовать эту информацию, чтобы помочь нам найти лекарства или разработать вакцины, чтобы остановить вирус».
«Результаты этих исследований открывают совершенно новую область исследований того, как клетки контролируют вирусную инфекцию и как вирусы, вызывающие тяжелые заболевания, могут обойти этот контроль», - говорит Дайан Э. Гриффин, профессор W. Harry Feinstone. Кафедра молекулярной микробиологии и иммунологии школы Блумберга. «Теперь мы будем работать над определением белков-мишеней, как они работают и как мы можем вмешиваться в эти механизмы».
Chikungunya происходит от африканского слова, означающего «искривляться», которое описывает сутулость инфицированных людей, страдающих от сильной боли в суставах. До 2013 г. вспышки вируса чикунгунья были выявлены в странах Африки, Азии, Европы, Индийского и Тихого океанов. Но с 2013 года чикунгунья, которая изнурительна, но редко приводит к летальному исходу, была обнаружена по всей Америке, и только в этом регионе было зарегистрировано более 1,7 миллиона случаев подозрения на заболевание. Еще больше усложняя проблему, последние штаммы также вызывают неврологические осложнения. Кроме того, болезнь распространяется теми же комарами, которые переносят вирусы денге и Зика.
В ходе исследования Леунг, Гриффин и их коллеги, используя нейронные клетки и модели мышей, раскрыли фундаментальный механизм, определяющий, насколько опасной будет инфекция чикунгуньи. Этот механизм зависит от класса консервативных белковых доменов, называемых макродоменами, которые обнаружены в нескольких вирусах, вызывающих заболевания человека, таких как вирус гепатита Е, вирус краснухи, все коронавирусы и все альфавирусы. Они обнаружили активность в макродомене, которая разрывает связь между белками и химической группой под названием АДФ-рибоза, которая, как полагают, обладает противовирусными свойствами. Эта способность разрывать связи имеет решающее значение для репликации вирусов в инфицированных клетках.
Чтобы узнать это, исследователи создали версии вируса чикунгунья с мутациями, которые не позволяют вирусу удалять группы АДФ-рибозы из белков. Без этой способности вирус не реплицировался и не мог вызвать инфекцию. Если бы была произведена другая мутация, допускающая некоторую, но не большую ферментативную активность, вирус хуже реплицировался бы в нейронных клетках и у мышей. Например, мыши, зараженные стандартным вирусом, погибли через три дня. Когда исследователи снизили ферментативную активность вируса, а затем заразили мышей, грызуны все еще были живы к концу эксперимента (10 дней). Следовательно, чем меньше способность к разрыву связи содержится в макродомене, тем менее заразен вирус. Все, что может помешать способности макродомена разрушать связи, в конечном итоге может стать мишенью для препарата для борьбы с вирусом.
«Это показывает нам, что вирус должен разорвать связь между белком и АДФ-рибозой, чтобы вызвать инфекцию, что дает нам дорожную карту того, как сохранить инфицированные клетки неповрежденными и здоровыми», - говорит Леунг.
Леунг говорит, что вирус удаляет группы АДФ-рибозы только из двух категорий белковых аминокислот: аспартата и глутамата. Это говорит о том, что эти аминокислоты, первоначально связанные с АДФ-рибозой, могут обладать некоторыми противовирусными свойствами, говорит он.
Макродомен в вирусе чикунгунья одинаков во всех альфавирусах, которые охватывают несколько вирусов, не поддающихся лечению или лечению, таких как вирус венесуэльского конского энцефалита (который официальные лица США считают потенциальной биотеррористической угрозой) и вирус Маяро, который некоторые ученые назвали «следующим вирусом Зика». Он также одинаков для всех коронавирусов, включая тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС). Нахождение лечения для одного может значительно улучшить способность лечить или предотвращать другие. Это также может помочь при вспышках новых пандемий, которые могут быть вызваны одним из этих или родственных вирусов.