Растяжимость, которая позволяет живым тканям расширяться, сжиматься, растягиваться и изгибаться на протяжении всей жизни, является результатом молекулы белка, называемой тропоэластином. Примечательно, что эту молекулу можно растянуть в восемь раз по сравнению с ее длиной, и она всегда возвращается к своему первоначальному размеру.
Теперь исследователи впервые расшифровали молекулярную структуру этой сложной молекулы, а также детали того, что может пойти не так с ее структурой при различных генетически обусловленных заболеваниях.
Тропоэластин является молекулой-предшественником эластина, который вместе со структурами, называемыми микрофибриллами, является ключом к гибкости тканей, включая кожу, легкие и кровеносные сосуды. Но молекула сложная, состоит из 698 последовательно расположенных аминокислот и заполнена неупорядоченными областями, поэтому расшифровка ее структуры стала серьезной проблемой для науки.
Эта задача была решена группой исследователей, которые использовали комбинацию молекулярного моделирования и экспериментальных наблюдений для построения поатомной картины структуры молекулы. Результаты появляются на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences в статье Маркуса Бюлера, профессора инженерии Джерри Макафи и главы Департамента гражданской и экологической инженерии Массачусетского технологического института; Анна Тараканова PhD '17, постдоктор Массачусетского технологического института; и еще трое из Сиднейского и Манчестерского университетов.
«Структура тропоэластина была неуловимой», - говорит Тараканова. Традиционных методов характеристики недостаточно для расшифровки этой молекулы, «потому что она очень большая, неупорядоченная и динамичная». Но комбинация компьютерного моделирования и экспериментальных наблюдений, которые использовала эта команда, «позволила нам предсказать полностью атомистическую структуру молекулы», - говорит она.
Исследование показало, как определенные болезнетворные мутации в единственном гене, контролирующем образование тропоэластина, изменяют жесткость молекулы и динамические реакции, что в конечном итоге может помочь в разработке методов лечения или контрмер для этих состояний. Другие «искусственные» мутации, индуцированные исследователями, которые не соответствуют каким-либо известным естественным мутациям, могут быть использованы для лучшего понимания функции конкретной части гена, затронутой этой мутацией.
«Мы заинтересованы в исследовании определенной области молекулы, чтобы понять функцию этой области», - говорит Тараканова.«Помимо придания эластичности, молекула играет ключевую роль в клеточной передаче сигналов и клеточной адгезии, влияя на клеточные процессы, которые управляются взаимодействием со специфическими последовательностями внутри молекулы».
В исследовании также рассматривались специфические изменения в молекуле тропоэластина, вызванные мутациями, связанными с известными заболеваниями, такими как кутис-лакса, при котором кожа теряет эластичность и обвисает. «Мы показываем, что точечная мутация, связанная с заболеванием, вызывает изменения в молекуле, которые имеют последствия - механизм заболевания на самом деле проистекает из [изменений на] молекулярном уровне», - говорит она.
«Понимание структуры этой молекулы важно не только в контексте болезни, - говорит Бюлер, - но также может позволить нам перенести знания из этого биоматериала в синтетические полимеры, которые могут быть разработаны для удовлетворения определенных требований». Разработка баланса порядка и беспорядка в контексте желаемых свойств может открыть двери для новых дизайнерских материалов."
Метод, который они использовали для расшифровки структуры молекулы тропоэластина, включал технику, основанную на моделировании и симуляции молекулярной динамики. Хотя этот подход использовался для изучения более простых молекулярных структур, говорит она, «это первая работа, в которой мы показали, что его можно использовать для сильно неупорядоченной молекулы размером с тропоэластин, а затем проверили его на экспериментальных данных».
Подход сочетает в себе взгляд на «глобальную структуру молекулы, чтобы рассмотреть общую схему», в которую должна вписываться молекулярная структура. Затем они подробно изучают локальные, вторичные структуры внутри молекулы, которые были отобраны из большого количества данных в научной литературе из экспериментальных работ. «Взаимосвязь локальной структуры и глобальной структуры дает нам точку сравнения с экспериментами», которая подтверждает их выводы, говорит она.
Методы, которые они использовали, могут быть применены для понимания других больших и сложных молекул, добавляет она.«В более общем плане я думаю, что этот подход применим к большим молекулам с высокой степенью беспорядка - и, по некоторым оценкам, половина белков в вашем теле содержит области с высокой степенью беспорядка. Это может быть очень мощной основой для изучения многие виды [биологических] систем».