Если новый противораковый препарат показывает многообещающие результаты в чашке Петри, часто следующим шагом является проверка его действия на мышах. Эта система, как правило, хорошо работает с лекарствами, которые непосредственно воздействуют на рак, но не работает с иммунотерапией. Это связано с тем, что опухоли из образцов рака человека могут расти только у мышей с подавленной иммунной системой. Иммунотерапия активирует иммунную систему против рака. А в мышиной модели, у которой иммунная система была подавлена, нет никакой иммунной системы, которая могла бы активироваться против рака.
Одним из ответов на этот вызов стала попытка создать «очеловеченных» мышей. По сути, человеческая иммунная система пересаживается мышам вместе с опухолью человека. По-настоящему гуманизированная модель мыши позволила бы исследователям проверить способность иммунотерапии направлять иммунную систему человека против рака человека… на мышах.
К сожалению, мыши сопротивляются гуманизации.
Процедура немного напоминает пересадку костного мозга, используемую для лечения лейкемии. Как правило, химиотерапия или облучение используются для нокаута системы крови пациента, после чего новая (не раковая) система крови выращивается из стволовых клеток костного мозга от здорового донора. Только когда исследователи использовали аналогичный подход для удаления и замены иммунной системы мыши, результат был тусклым - лишь небольшое количество иммунных клеток человека заселяет костный мозг мыши, небольшое количество иммунных клеток циркулирует вблизи опухоли, и меньшее количество иммунных клеток проникает внутрь. опухоль.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале «Молекулярный канцерогенез», описывает значительный прогресс в создании более полной гуманизированной мышиной модели. Используя не только человеческие гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC), но также и мезенхимальные стволовые клетки (MSC) для засевания иммунной системы человека у мышей, исследователи смогли вырастить иммунную систему, которая гораздо более точно отражала условия иммунной системы человека. системы, что приводит к более реалистичным результатам тестов иммунотерапии в этих моделях.
"Нам нужны оба типа клеток. HSPC дают начало клеткам крови, таким как Т-клетки и В-клетки; МСК, по-видимому, помогают костному мозгу генерировать больше этих клеток крови, а также других типов клеток, таких как макрофаги и фибробласты. "Из трансплантаций людям мы узнали, что эти стороны иммунной системы взаимодействуют. Теперь мы наблюдаем нечто подобное при пересадке иммунной системы человека мышам", - говорит Антонио Химено, доктор медицинских наук, директор Программы клинических исследований рака головы и шеи. в Онкологическом центре Университета Колорадо, член Центра регенеративной медицины Гейтса и заведующий кафедрой исследований стволовых клеток рака в Медицинской школе Калифорнийского университета Дэниела и Джанет Мордекаи.
Стволовые клетки, использованные в исследовании, были очищены из донорской пуповинной крови, а затем выращены в лаборатории до необходимого количества перед введением мышам.
Идеальной модели не существует, и все модели имеют ограничения, но важно попытаться продвинуться вперед. Иногда вы получаете тачдаун, а иногда просто проходите один ярд за раз. В этом исследовании описаны многие из этих пробеги на один ярд, чему мы постепенно научились в течение многих лет», - говорит Дж. Джейсон Мортон, доктор философии, доцент-исследователь отдела медицинской онкологии Медицинского факультета Калифорнийского университета и первый автор статьи..
Использование как HSPC, так и MSC привело к тому, что у мышей почти в два раза увеличился процент иммунных клеток человека в костном мозге по сравнению с мышами, пересаженными только HSPC. Увеличение количества иммунных клеток в костном мозге, в свою очередь, приводило к увеличению количества зрелых иммунных клеток человека, циркулирующих в системе крови, в 9-38 раз. А иммунные клетки не только увеличивались в циркуляции, но и обогащались внутри опухолей. В частности, Т-клетки, В-клетки и макрофаги в опухолях мышей, которые были разработаны таким образом, были в 2-8 раз выше, чем в моделях, которые были разработаны с использованием только HSPC..
«В конце концов, с помощью этих моделей вы хотите создать систему, позволяющую задавать вопросы», - говорит Сяо-Цзин Ван, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и Джон Гейтс. Заведующий кафедрой биологии раковых стволовых клеток в Центре регенеративной медицины Гейтса.
Интересно, что текущая работа позволила группе сравнить взаимодействие иммунной системы с опухолью в трех условиях, а именно: мышиные модели, доступные до 2014 года, мышиные модели, доступные сегодня, и пациенты, которые изначально были донорами опухоли. образцы. Современная мышь гораздо более точно подошла к исходной опухоли пациента, а иммунотерапевтическое лечение привело к регрессии опухоли у хорошо гуманизированных мышей (но не у плохо гуманизированных мышей, которым имплантировали ту же опухоль пациента).
«Мы пришли к выводу, что, когда мы используем это двойное приживление, опухоли, которые растут у мышей, более точно представляют то, как, как мы знаем, выглядели первоначальные опухоли пациентов», - говорит Химено.
В настоящее время группа работает над тем, чтобы продвинуть свою гуманизированную модель мыши на шаг вперед, используя образец опухоли и стволовые клетки крови того же пациента. В случае успеха эта модель когда-нибудь позволит врачам предварительно оценить, как иммунотерапия может работать с конкретным пациентом, и принимать решения о лечении.