Некоторые кишечные бактерии обладают жуткой сверхспособностью: они могут реанимировать дремлющие вирусы, скрывающиеся в других микробах.
Это вирусное пробуждение вызывает полномасштабные инфекции, которые разрушают клетки, несущие вирус, лаборатория исследователя Медицинского института Говарда Хьюза Эмили Бальскас впервые опубликовала препринт на bioRxiv, а затем в журнале Nature 23 февраля 2022 года. Они обнаружили, что молекула под названием колибактин может вызывать вирусы-убийцы из их сна.
Микробы часто производят вредные соединения, чтобы атаковать друг друга в тесных четвертях кишечника. Но среди этого химического оружия колибактин кажется необычным, говорит Бальскус, химик-биолог из Гарвардского университета. «Он не убивает целевые организмы напрямую, как мы обычно думаем о бактериальных токсинах, которые действуют в микробных сообществах». Вместо этого колибактин точно так же настраивает микробные клетки, активируя латентные и смертельные вирусы, спрятанные в геномах некоторых бактерий.
Люди уже давно ищут сильнодействующие соединения, которые производят микробы. «Мы многое знаем об их химических свойствах, очищаем их в лаборатории и используем в качестве лекарств, включая антибиотики», - говорит Брек Дуеркоп, изучающий бактериальные вирусы в Медицинской школе Университета Колорадо..
Но почему бактерии производят эти соединения и какое влияние они оказывают на соседние организмы - это открытые вопросы, говорит Дуеркоп, не участвовавший в этом исследовании. Он называет новую работу команды Балскуса «шагом в правильном направлении».
Химическая темная материя
Ученым уже много лет известно, что колибактин может нанести ущерб клеткам человека. Исследования Балскуса и многих других показали, что соединение повреждает ДНК, что может привести к колоректальному раку. Но установить связь между этим соединением и болезнью оказалось особенно сложно.
В 2006 году французская команда сообщила, что клетки млекопитающих, которые столкнулись с кишечной бактерией E. coli, получили фатальные повреждения своей ДНК. Исследователи связали это повреждение с кластером генов кишечной палочки, кодирующих механизм построения сложной молекулы. Молекулу, названную колибактином, было чрезвычайно трудно изучать. После многих попыток исследователи просто не смогли отделить его от кишечной палочки, производящей его.
Колибактин - одно из многих эфемерных соединений, которые, как подозревают ученые, производят микробы. Подобно невидимым частицам темной материи в космосе, эта «химическая темная материя» требует творческих подходов к изучению. В рамках своего исследования микробной химии кишечника Бальскус использует непрямые подходы к изучению этих неуловимых молекул.
За последние 10 лет ее команда исследовала колибактин, изучая микробный механизм, который его производит. Она и ее коллеги собрали воедино структуру колибактина и определили, что он повреждает ДНК, образуя ошибочные связи внутри двойной спирали.
Опираясь на эту работу, ученые в другом месте обнаружили окончательную связь с раком: отличительные отпечатки молекулы появляются в генах, которые, как известно, управляют ростом колоректальной опухоли.
Роль вирусов
Последнее исследование Balskus по колибактину началось с другого заболевания: COVID-19. Как и во многих других лабораториях, в ее лаборатории пришлось перестроить вещи, чтобы уменьшить физический контакт между исследователями. В рамках перестановок постдокторант Джастин Сильпе и аспирант Джоэл Вонг впервые оказались рядом друг с другом. Их беседы заставили их и Бальскаса задаться вопросом, как колибактин влияет на другие микробы в переполненном кишечнике.
Сначала они обнаружили, что воздействие бактерий, продуцирующих колибактин, на непродуцентов имело небольшой эффект, предполагая, что сама по себе молекула не особенно смертельна. Сильпе и Вонг не были уверены, что колибактин, большая нестабильная молекула, может даже проникнуть в бактериальные клетки и повредить их ДНК. Затем они задались вопросом, может ли быть замешана третья сторона - вирусы, заражающие бактерии. Эти вирусы, которые представляют собой не более чем фрагменты генетической информации, могут проникать в ДНК бактерий и тихонько подстерегать их. Затем, сработав, они вызывают инфекцию, которая взрывает клетку, как фугас.
Когда исследователи вырастили продуцентов колибактина вместе с бактериями, несущими такие латентные вирусы, они увидели резкое увеличение числа вирусных частиц и снижение роста многих вирусосодержащих бактерий. Это говорит о том, что молекула вызвала всплеск активных инфекций, убивающих клетки. Команда показала, что колибактин действительно проникает в бактерии и повреждает ДНК. Это повреждение звучит как тревожный звонок для клеток, который пробуждает вирусы.
Многие микробы оказались способными защитить себя от колибактина. Лаборатория Бальскаса идентифицировала ген резистентности, кодирующий белок, который нейтрализует соединение в самых разных бактериях.
Хотя у колибактина явно есть опасная сторона, он может служить не только смертельным оружием, говорит Бальскус. Например, как повреждение ДНК, так и пробужденные вирусы также могут вызывать генетические изменения, а не гибель соседних бактерий, потенциально принося пользу производителям колибактина.
Открытия группы Balskus предполагают, что рак может быть побочным ущербом, вызванным чем-либо еще, что делают колибактин-продуцирующие бактерии. «Мы всегда подозревали, что бактерии создали этот токсин, чтобы каким-то образом воздействовать на другие бактерии», - говорит она. «С эволюционной точки зрения не имело смысла, что они приобрели его для нацеливания на человеческие клетки».
Далее Balskus планирует исследовать, как соединение изменяет сообщество микробов в кишечнике - какие из них исчезают, а какие процветают после воздействия соединения.«Ключом к предотвращению рака может быть понимание влияния колибактина на микробное сообщество и того, как контролируется его производство», - говорит она.