Что общего между раком и растущими лапками плодовой мухи? На них обоих может влиять одна молекула, белок, который, как правило, вызывает выстрелы внутри эмбрионов, когда они развиваются в живых, дышащих животных. Этот белок, присутствующий практически в каждом существе на планете, носит название белка-рецептора эпидермального фактора роста, или EGFR.
Теперь команда нейробиологов из Колумбийского университета выяснила, как разделить многочисленные роли, которые EGFR играет в организме, бросая вызов общепринятому мнению. Они сообщают о своих выводах в PLOS Genetics.
«Результаты нашего исследования в первую очередь решают давний вопрос о природе передачи сигналов EGFR и о том, как она стимулирует развитие», - сказал Ричард Манн, доктор философии, главный исследователь Колумбийского исследовательского центра Mortimer B. Zuckerman Mind Brain. Институт поведения и старший автор статьи. «Но что еще более важно, исследователи теперь могут использовать знания, полученные в ходе нашей работы, чтобы пролить свет на связь между EGFR и заболеванием на таком уровне детализации, который до сих пор был бы невозможен».
Передача сигналов EGFR вплетена в ткань развития. Он направляет формирование многих частей тела и на протяжении десятилетий является предметом интенсивных исследований. Действительно, EGFR настолько важен для развития, что нарушения его нормальной активности, вероятно, играют роль во всем, от нарушений развития до болезни Альцгеймера и рака..
Ученые долгое время считали, что молекулы, которые связываются с EGFR и активируют его, известные как лиганды EGFR, действуют как морфогены. Морфогены представляют собой тип сигнальных белков, которые распространяются и вызывают различные реакции в развивающихся тканях в зависимости от их концентрации: высокие уровни приводят к одному результату, а низкие уровни морфогенов приводят к другому ответу в нижележащих клетках.
«Морфогены координируют развитие целых тканей из единого источника», - сказал доктор Манн, который также является профессором биохимии и молекулярной биофизики Хиггинса в Медицинском центре Ирвинга Колумбийского университета. «Клетки, находящиеся ближе всего к источнику морфогена, получают наибольшую и самую интенсивную концентрацию сигналов, в то время как клетки, расположенные дальше, будут получать все меньше, как рябь в бассейне».
Но некоторые ученые утверждают, что передача сигналов EGFR работает по-другому. По их словам, вместо того, чтобы посылать один сигнал из определенного места, несколько источников лигандов EGFR в разных местах могут посылать свои собственные сигналы в разные моменты времени, и эта комбинация сигналов вместе может направлять развитие.
Различие между этими конкурирующими гипотезами имеет решающее значение, отмечают исследователи. Не зная, как активация EGFR управляет развитием, трудно понять, что происходит, когда нормальный процесс развития нарушается.
Кроме того, найти способ проверить эти две гипотезы оказалось непросто. Ученые не могли просто полностью отключить передачу сигналов EGFR и посмотреть, что произойдет, как они часто делают, чтобы выяснить, как белок влияет на развитие. Поскольку передача сигналов EGFR настолько повсеместна, это затронет слишком много других систем, чтобы точно определить, как она работает.
Чтобы обойти эту проблему, команда Columbia попробовала новый подход. Они сосредоточились на многочисленных энхансерах лигандов EGFR: небольших участках ДНК, которые регулируют активность лигандов и точно запускают активность EGFR в разных частях тела.
«Если вы думаете о передаче сигналов EGFR как о деке, вроде того, что вы найдете в студии звукозаписи, энхансеры подобны ручкам и циферблатам на деке», - сказал доктор. Манн. «Точно так же, как поворот этих циферблатов вверх или вниз изменяет выход звуковой платы, поворот вверх или вниз отдельных энхансеров изменяет экспрессию лиганда и, следовательно, результирующую активность сигналов».
В этой статье исследователи впервые обнаружили специфические энхансеры лигандов EGFR, которые направляли развитие ног мухи. Затем они отключили только эти усилители.
«Таким образом, нам удалось устранить один небольшой аспект активности EGFR, оставив остальную часть передачи сигналов практически нетронутой», - сказал д-р Манн.
При этом они увидели, что рост маховой ноги не управляется одним источником, как действовал бы морфоген. Вместо этого исследователи обнаружили, что EGFR посылал сигналы из нескольких разных источников, расположенных в разных частях развивающейся конечности. Это стало возможным благодаря тому, что ученые сосредоточили внимание на энхансерах.
Поскольку EGFR существует во всем царстве животных, эти результаты, полученные на мухе, могут быть применены к изучению нарушений EGFR, связанных с болезнями, такими как нарушения развития и рак.
«Сверхактивация EGFR связана со многими различными типами рака, от мелкоклеточной карциномы до некоторых видов рака молочной железы и мозга», - сказал д-р Манн. «Если мы сможем использовать наш энхансерный метод для систематической расшифровки регуляции активации EGFR, исследователи рака смогут использовать эти знания для определения потенциальных целей для дальнейшей разработки прогностических тестов и методов лечения».