Чтобы успешно заразить хозяина, вирус бешенства должен переместиться из нервного окончания в тело нервной клетки, где он сможет размножаться.
В исследовании, опубликованном 20 июля в журнале PLoS Pathogens, исследователи из Принстонского университета показывают, что вирус бешенства движется иначе, чем другие вирусы, вторгающиеся в нейроны, и что его перемещение может быть заблокировано лекарством, обычно используемым для лечения амебных инфекций. дизентерия.
Большинство вирусов заражают нервную систему только случайно, когда иммунная система скомпрометирована. Но некоторые «нейротропные» вирусы эволюционировали, чтобы нацеливаться на нейроны в рамках своего нормального инфекционного цикла. Вирус бешенства, например, передается, когда зараженное животное кусает мышцу хозяина. Затем он распространяется на концевые окончания двигательных нейронов, иннервирующих мышцу, и перемещается по длинным аксонным волокнам нейронов к телам нейронов. Оттуда вирус может распространиться по центральной нервной системе и слюнным железам, откуда он может легко передаться другим хозяевам. Хотя случаи заражения людей бешенством в Соединенных Штатах встречаются редко, в 2015 году от этого вируса во всем мире погибло более 17 000 человек.
Альфа-герпесвирусы, такие как вирусы простого герпеса, также проникают в окончания периферических нервов и перемещаются по аксонам к телу нейронной клетки, где они могут находиться в состоянии покоя на протяжении всей жизни хозяина.
«Транспорт к телу нейронной клетки - это не пассивный процесс, а активный, основанный на собственных моторных белках нейрона и дорожках микротрубочек», - сказал Линн Энквист, Генри Л. Хиллман, профессор молекулярной биологии, профессор молекулярной биологии и Принстонского института неврологии, старший автор исследования. «Вирусные частицы должны задействовать этот механизм для эффективного транспорта в аксонах, иначе инфекция не может начаться».
Энквист и его коллеги ранее обнаружили, что альфа-герпесвирусы задействуют транспортный механизм нейронов, стимулируя синтез белка в инфицированных нервных окончаниях. Таким образом, перенос вируса в тело клетки может быть заблокирован препаратами, ингибирующими синтез белка, а также клеточными противовирусными белками, называемыми интерферонами..
В текущем исследовании Энквист и его коллеги исследовали, как вирус бешенства задействует нейронный транспортный механизм. Исследователи заразили нейроны вирулентным штаммом вируса, помеченным красным флуоресцентным белком, что позволило исследователям наблюдать перенос вируса в реальном времени с помощью флуоресцентной микроскопии живых клеток.
Исследование возглавляла Маргарет МакГибени, защитившая докторскую диссертацию. D. в 2018 году, и младший научный сотрудник Оркиде Коюнку в Принстоне при участии научного сотрудника Кристофа Вирблиха и Матиаса Шнелла, профессора и заведующего кафедрой микробиологии и иммунологии в Университете Томаса Джефферсона.
В отличие от альфа-герпесвирусных инфекций, команда обнаружила, что интерфероны не влияют на транспорт вируса бешенства, возможно, потому, что, пока он не достигнет тела нейронной клетки, вирус бешенства прячется внутри клеточных структур, называемых эндосомами.
«Мы также не смогли обнаружить повышенный синтез белка в аксонах при заражении вирусом бешенства», - сказал МакГибени. «Но, к нашему удивлению, мы увидели, что ингибитор синтеза белка под названием эметин эффективно блокирует транспорт вируса бешенства в тело клетки».
Эметин не оказывал влияния на транспорт эндосом, лишенных вируса бешенства. Но эндосомы, несущие вирус, были либо полностью иммобилизованы, либо могли перемещаться только на короткие расстояния с более низкой, чем обычно, скоростью.
Другие ингибиторы синтеза белка, однако, не блокировали транспорт вируса бешенства, что позволяет предположить, что действие эметина заключается в ингибировании другого процесса в инфицированных нейронах.
«Эметин использовался для лечения амебной дизентерии», - сказал Коюнджу. «В лаборатории он широко используется для ингибирования синтеза белка, но недавно появились сообщения о том, что эметин обладает противовирусным действием, которое не зависит от ингибирования синтеза белка. Наше исследование показывает, что этот препарат может ингибировать проникновение вируса бешенства в нервную систему посредством новый механизм, о котором раньше не сообщалось."
«Рукопись МакГибени и др. одновременно продвигает и усложняет наше понимание того, как нейротропные вирусы проникают от окончания аксона к телу клетки», - сказал профессор Гленн Ралл, эксперт по нейротропным вирусным инфекциям в Fox Chase. Онкологический центр, который не принимал участия в исследовании. «Выявление различий в аксональном транспорте нейротропных вирусов в сочетании с интригующим пониманием новых ролей известных лекарств имеет как механистические, так и клинические последствия для этих опасных для жизни инфекций.
«Наш следующий шаг - выяснить, как эметин нарушает транспорт вируса бешенства в аксонах», - говорит Энквист. «Ингибирует ли он клеточные сигнальные пути после проникновения вируса бешенства или напрямую блокирует рекрутирование моторных белков в несущие вирус эндосомы?»
Это исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения.