В древнем японском искусстве оригами бумагу нужно складывать точно и в определенном порядке, чтобы получился желаемый результат - скажем, журавль или цветок лотоса. Это сложная задача, требующая пристального внимания к деталям и предельной точности.
Такой же точный биологический процесс в живых клетках дает начало белкам, крупным биомолекулам, необходимым для жизни.
Белки начинают свою жизнь как длинные цепочки аминокислот, которые должны складываться в трехмерную форму, предписанную для их конкретной биологической функции. Когда белки не сворачиваются, как ожидалось (представьте себе плохо деформированного журавля), клетки активируют реакцию на стресс, призванную смягчить проблему. Но сильный или продолжительный стресс вызывает острую реакцию: для защиты организма запускается гибель клеток.
Устойчивая активация одной из таких реакций - реакции развернутого белка, или UPR, - связана с рядом заболеваний. Стремясь пролить свет на часть этой биологической головоломки, международная группа ученых, включая клеточного биолога Калифорнийского университета в Санта-Барбаре Диего Акоста-Альвеар, изучила роль центрального компонента UPR, белка-сенсора стресса, называемого IRE1 (инозитол-требующий фермент 1). при атеросклерозе.
Исследователи обнаружили, что блокирование IRE1 небольшой молекулой предотвращает прогрессирование атеросклероза у мышей. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Здоровая клетка имеет один тип сети ответной реакции на стресс, и вполне вероятно, что больная клетка приспосабливается к этой сети, чтобы выжить», - сказал Акоста-Алвеар, доцент кафедры молекулярной, клеточной и биологии развития Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Сети реакции на стресс контролируют выбор жизни или смерти в клетках, и, поскольку больная клетка находится далеко от своей зоны комфорта, перепрограммирование ее реакции на стресс позволяет ей избежать или отсрочить смерть клетки даже в неблагоприятных условиях. Это то, что мы хотели понять.: как это делает больная клетка и почему это происходит."
UPR запускается, когда нормальные функции эндоплазматического ретикулума - крупнейшей органеллы клетки, отвечающей за создание и свертывание белков - нарушены. Хотя UPR обычно способствует здоровой функции эндоплазматического ретикулума, устойчивая активация UPR иногда приводит к таким заболеваниям, как атеросклероз, отложение жировых бляшек на стенках артерий, среди прочих состояний. Понимание того, что происходит с UPR при болезни, является ключом к освещению нормальной работы этого важного пути и к пониманию разработки целевых методов лечения.
Стресс эндоплазматического ретикулума вызывается не только проблемами укладки белков, но и жирными кислотами, объяснил Акоста-Альвеар. Вызванный жиром стресс и метаболическая перегрузка эндоплазматического ретикулума могут изменить его функцию, вызывая хроническое воспаление, которое играет важную роль в развитии атеросклероза.
В этом исследовании ученые нарушили функцию эндоплазматического ретикулума, вводя насыщенные жирные кислоты в клетки, чтобы вызвать липотоксический стресс. Это, в свою очередь, активировало UPR и IRE1.
Активный IRE1 передает информацию о стрессе, связанном с укладкой белка, в ядро клетки, контролируя выработку очень мощного активатора транскрипции, XBP1 (X-box-связывающий белок-1). Активаторы транскрипции представляют собой белки, участвующие в процессе преобразования или транскрипции ДНК в РНК.
Анализ исследователей показал, что XBP1 отвечает за включение проатерогенных генов. Затем они лечили мышей соединением, блокирующим IRE1.
«Конечным результатом было то, что если фактор транскрипции не вырабатывался, проатерогенные гены не включались, что замедляло прогрессирование заболевания», - сказал Акоста-Альвеар. «Это исследование является проверкой концепции, показывающей, что блокирование этого единственного критического фермента дает желаемый терапевтический эффект. Это первый шаг к механистическому пониманию того, как клеточные реакции на стресс связаны с конкретными контекстами».