Новое исследование Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв описывает механизм, с помощью которого основная система контроля качества в клетках выявляет и уничтожает дефектный генетический материал. Результаты были опубликованы в сети 23 декабря в Nature Communications..
Кристиан Бейкер, доктор философии, адъюнкт-профессор Центра молекулярной биологии РНК Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв, руководил исследованием, которое предоставило доказательства прямой связи между механизмом синтеза белка в клетке - рибосомой - и белковым комплексом, который распознает и уничтожает дефектные генетические промежуточные продукты, называемые информационными РНК (мРНК).
"Мы стремились понять, как клетки способны распознавать дефектную мРНК и отличать ее от нормальной мРНК. Для большинства клеток этот процесс имеет решающее значение для выживания, но мы еще не поняли, как он работает, особенно когда разница между ними очень тонкая», - сказал Бейкер. «Наши результаты ясно показывают, что механизм наблюдения, участвующий в выявлении дефектной мРНК, функционально взаимодействует с рибосомой, аппаратом, ответственным за синтез белков в клетке. Теперь ясно, что эти два элемента взаимодействуют и тесно взаимодействуют друг с другом, чтобы распознавать и устранять аберрантную мРНК из клетки. ячейка."
Клетки преобразуют участки ДНК, кодирующие гены, в мРНК, которая служит планом для синтеза белка. В некоторых случаях матрица ДНК повреждается или возникают ошибки при копировании информации, так что мРНК содержит «преждевременный стоп-кодон». Преждевременные стоп-кодоны заставляют рибосомы останавливать синтез раньше, чем весь белок, в результате чего укороченный белок часто теряет функцию или, что еще хуже, может нанести ущерб другим нормальным процессам в клетке. Исследование Бейкера было сосредоточено на том, как клетки определяют, когда мРНК имеет преждевременный стоп-кодон, а затем нацеливаются на неисправный генетический промежуточный продукт для быстрой утилизации, чтобы избежать вредного воздействия укороченных белков..
«Возьмем автопроизводителя, - сказал Бейкер. «Если неисправная педаль тормоза проскользнет мимо контроля качества и будет установлена в новый автомобиль, то первым результатом будет плохо работающий автомобиль, что само по себе плохо. Однако отказ убрать автомобиль с дороги может иметь серьезные вторичные последствия. если это приводит к повреждению других автомобилей, водителей или дорог. Поэтому необходимы эффективные процессы контроля качества, и те, которые идентифицируют и удаляют дефектные генетические промежуточные продукты из клетки, абсолютно необходимы для предотвращения последующих последствий, которые могут негативно повлиять на функцию всего организма. ячейка."
В новом исследовании Бейкер и ее команда исследователей обнаружили, что рибосомы останавливаются на мРНК на преждевременных стоп-кодонах. Это наблюдение привело к открытию того, что один из белков надзорного комплекса, UPF1, важен для взаимодействия с остановившейся рибосомой и содействия ее высвобождению из мРНК. Неспособность UPF1 должным образом связываться с рибосомой приводит к тому, что мРНК не может быть нацелена на быструю элиминацию и инактивирует всю систему надзора. Более того, результаты Бейкера показали, что UPF1 использует энергию, содержащуюся в аденозинтрифосфате - резерве для хранения энергии в клетке - для влияния на функцию рибосомы, и что этот этап клеточной контрольной точки необходим для распознавания и разрушения мРНК с преждевременными стоп-кодонами..
Усилия Бейкера потенциально могут быть использованы для лечения генетических заболеваний в будущем. «Около одной трети всех генетических заболеваний связаны с генной мутацией, которая вводит преждевременный стоп-кодон в соответствующую мРНК. мРНК может восстановить некоторый уровень функционального белка и уменьшить симптомы заболевания у пациентов», - сказал Бейкер.«Самое интересное то, что после разработки такая стратегия может быть применена не только к одному генетическому заболеванию, но и ко всем, которые возникают в результате этих конкретных мутаций».
Финансирование исследования было предоставлено Национальным институтом здравоохранения (GM095621) и Национальным научным фондом (1253788). Ведущий автор, аспирант Лукас Сердар, получил стипендию для докторантов, предоставленную NIH (T32 GM08056).